Eine offene klinische Phase-Ib/II-Studie mit Cdk-4/6-Inhibitor Ribociclib (Lee011) in Kombination mit Trastuzumab oder T-Dm1 bei fortgeschrittenem/metastasiertem Her2-positivem Brustkrebs.

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch bestätigten invasiven Brustkrebs mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung haben. Patienten ohne pathologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten einen eindeutigen Hinweis auf Metastasen durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung haben.
• Der Primärtumor und/oder die Metastasen müssen auf ER, PR und HER2 getestet worden sein und HER2-positiv sein, wie in den ASCO-CAP-Richtlinien von 2013 definiert.
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 (mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension > 20 mm mit konventionellen Bildgebungsverfahren oder > 10 mm mit Spiral-CT oder MRT genau gemessen werden kann) oder auswertbare Erkrankung. Knochenläsionen (blastisch, lytisch oder gemischt) in Abwesenheit einer messbaren Erkrankung, wie oben definiert, sind ebenfalls akzeptabel.
• Vorbehandlung

• Kohorte A:

  • Vorherige Behandlung mit mindestens einem Regime, das Trastuzumab und Taxan enthält.
  • Keine vorherige Behandlung mit T-DM1, die aufgrund von Krankheitsprogression oder Toxizität abgebrochen wurde.
  • Nicht mehr als 4 vorherige Therapielinien im metastasierten Setting.

• Kohorte B:

  • Muss zuvor Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 in neoadjuvanter, adjuvanter oder metastasierter Umgebung erhalten haben.
  • Keine Begrenzung der vorherigen Therapielinien.

• Kohorte C:

  • Muss zuvor Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 in neo = adjuvanter, adjuvanter oder metastasierter Umgebung erhalten haben.
  • Maximal 5 vorherige Therapielinien für metastasierende Erkrankungen.
  • Eine Vorbehandlung mit Fulvestrant ist zulässig.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 (siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l
  • Blutplättchen ≥100 x 109/l
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder berechnete GFR ≥ 50 ml/min
  • ALT/AST < 2,5 x ULN; bei Lebermetastasen ALT/AST ≤5,0x ULN
  • INR ≤ 1,5
  • Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation

• Biopsien:

  • Kohorten B und C: Alle Patienten mit einer Krankheit, die vom behandelnden Prüfarzt als sicher für eine Biopsie zugänglich erachtet wird, müssen sich Forschungsbiopsien unterziehen, wie in diesem Protokoll beschrieben.
  • Kohorte A: Solche Biopsien sind optional.
• Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ≤ 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei prämenopausalen Frauen und bei Frauen < 1 Jahr nach Beginn der Menopause.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, Ribociclib-Kapseln zu schlucken.

• Die Patienten müssen beim Screening ein Standard-12-Kanal-EKG mit Mittelwerten haben, die die folgenden Parameter erfüllen:

  • QtcF-Intervall beim Screening < 450 ms (unter Verwendung von Fridericas Korrektur)
  • Ruhepuls von 50-90bpm

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine Chemotherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien nach NCI-CTCAE Version 4.03 Grad ≤1 erholt haben (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen teilnehmen). lernen). Für Trastuzumab ist keine Auswaschphase erforderlich.
• Teilnehmer, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Strahlentherapie erhalten haben und die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (außer Alopezie und Neuropathie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben und/oder bei denen ≥ 25 % des Knochenmarks waren bestrahlt.
• Teilnehmer, die zuvor einen CDK 4/6-Inhibitor erhalten haben.

• Teilnehmer mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

  • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
  • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ribociclib, T-DM1 (Kohorte A) und/oder Trastuzumab (Kohorte B) zurückzuführen sind.
• Im Allgemeinen ist die Verwendung von Begleitmedikamenten, die für die Versorgung des Patienten als notwendig erachtet werden, in dieser Studie erlaubt, außer wie unten ausdrücklich verboten. Die Kombinationsverabreichung von Studienmedikamenten könnte zu Arzneimittelwechselwirkungen (DDI) führen, die möglicherweise zu einer verringerten Aktivität oder erhöhten Toxizität der Begleitmedikation und/oder von Ribociclib führen könnten.

• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann die Anwendung nicht innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation abbrechen (siehe (Tabellen 1 und 2, Anhang B für Einzelheiten):

  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybriden, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
  • Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
  • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel.
• Die hier (und in den Tabellen 1 und 2, Anhang B) bereitgestellte Liste ist nicht vollständig und soll nur als Richtlinie dienen. Die Liste basiert auf der Oncology Clinical Pharmacology Drug-Drug Interaction Database (Veröffentlichungsdatum: 29. Oktober 2012), die aus der P450 Drug Interaction Table der Indiana University School of Medicine zusammengestellt wurde.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) und ergänzt durch den FDA Draft Guidance for Industry, Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labelling (Februar 2012) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362 .pdf) und der Drug Interaction Database der University of Washington (http://www.druginteractioninfo.org/). Aktuelle Listen von Medikamenten, die eine QT-Verlängerung und/oder Torsades de Pointes (TdP) verursachen können, finden Sie auf der CredibleMeds®-Website (https://crediblemeds.org/).
• Teilnehmer, die gleichzeitig an einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung leiden, die nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würden (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt haben (eine Tumorbiopsie wird nicht als größere Operation betrachtet).

• Teilnehmer mit einer klinisch signifikanten, unkontrollierten Herzerkrankung und/oder kardialen Repolarisationsanomalien, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening

  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen

    • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
    • Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (QTcF, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
  • Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder < 90 mmHg beim Screening
• Bekannte Vorgeschichte von HIV-Positivität.
• Aktive Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion
• Bekannte Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern können (z. B. unkontrollierte ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienmedikation, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs. Teilnehmer mit Malignomen, die weniger als 3 Jahre vor der Registrierung aufgetreten sind, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt als förderfähig angesehen werden.
• Teilnehmer, die derzeit systemische Kortikosteroide ≤2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder erhalten haben oder die sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt haben. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
• Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Patient mit Child-Pugh-Score B oder C.
• Teilnehmer, die in der Vergangenheit medizinische Therapien nicht eingehalten haben.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ribociclib das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit Ribociclib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Ribociclib behandelt wird. Diese Risiken gelten auch für Trasutuzumab, das in dieser Studie verwendet wird. Schwangerschaft ist definiert als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (>5 mIU/ml).

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht.
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein

  • Kombination der beiden folgenden

    • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Zervix-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.
• Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung entsprechendes klinisches Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie benutzen während der Einnahme des Arzneimittels und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.