Uno studio clinico in aperto di fase Ib/II dell'inibitore Cdk 4/6, Ribociclib (Lee011), in combinazione con trastuzumab o T-Dm1 per carcinoma mammario Her2-positivo avanzato/metastatico.

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente, con malattia localmente avanzata o metastatica. I pazienti senza conferma patologica della malattia metastatica dovrebbero avere evidenza inequivocabile di metastasi dall'esame obiettivo o dalla valutazione radiologica.
• Il tumore primario e/o la metastasi devono essere stati testati per ER, PR e HER 2 ed essere HER2 positivi come definito dalle linee guida ASCO-CAP del 2013.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 (almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione > 20 mm con tecniche di imaging convenzionali o > 10 mm con TC spirale o RM) o malattia valutabile. Sono accettabili anche lesioni ossee (blastiche, litiche o miste) in assenza di malattia misurabile come definita sopra.
• Trattamento precedente

• Coorte A:

  • Trattamento precedente con almeno un regime contenente Trastuzumab e taxano.
  • Nessun precedente trattamento con T-DM1 interrotto a causa della progressione della malattia o della tossicità.
  • Non più di 4 precedenti linee di terapia nel setting metastatico.

• Gruppo B:

  • Deve aver ricevuto in precedenza Trastuzumab, pertuzumab e T-DM1 in ambito neo-adiuvante, adiuvante o metastatico.
  • Nessun limite alle precedenti linee di terapie.

• Gruppo C:

  • Deve aver ricevuto in precedenza Trastuzumab, pertuzumab e T-DM1 in ambiente neo=adiuvante, adiuvante o metastatico.
  • Massimo di 5 precedenti linee di terapia per la malattia metastatica.
  • È consentito un precedente trattamento con fulvestrant.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG 0-2 (vedi Appendice A)

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/L
  • Piastrine ≥100 x 109/L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirubina totale < 1,5xULN; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o GFR calcolato ≥ 50 ml/min
  • ALT/AST <2,5x ULN; se metastasi epatiche, ALT/AST ≤5,0x ULN
  • EUR ≤ 1,5
  • Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio

• Biopsie:

  • Coorti B e C: tutti i pazienti con malattia ritenuta dal ricercatore curante accessibili in modo sicuro alla biopsia sono tenuti a sottoporsi a biopsie di ricerca come delineato in questo protocollo.
  • Coorte A: tali biopsie sono facoltative.
• Un test di gravidanza su siero negativo ≤ 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio per le donne in premenopausa e per le donne < 1 anno dopo l'inizio della menopausa.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I partecipanti devono essere in grado di deglutire le capsule di Ribociclib.

• I pazienti devono avere allo screening un ECG standard a 12 derivazioni con valori medi che soddisfino i seguenti parametri:

  • Intervallo QtcF allo screening < 450 msec (utilizzando la correzione di Friderica)
  • Frequenza cardiaca a riposo di 50-90 bpm

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto la chemioterapia nei 14 giorni precedenti la registrazione o coloro che non si sono ripresi da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali secondo NCI-CTCAE versione 4.03 Grado ≤1 (Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nel studio). Non è richiesto alcun periodo di washout per Trastuzumab.
• - Partecipanti che hanno ricevuto la radioterapia ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio e che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (eccetto alopecia e neuropatia) e/o nei quali ≥ 25% del midollo osseo era irradiato.
• - Partecipanti che hanno precedentemente ricevuto un inibitore CDK 4/6.

• Partecipanti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:

  • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
  • Tumore del sistema nervoso centrale clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e / o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ribociclib, T-DM1 (Coorte A) e/o Trastuzumab (Coorte B).
• In generale, in questo studio è consentito l'uso di qualsiasi farmaco concomitante ritenuto necessario per la cura del paziente, ad eccezione di quanto specificamente proibito di seguito. La somministrazione combinata dei farmaci in studio potrebbe determinare interazioni farmaco-farmaco (DDI) che potrebbero potenzialmente portare a una ridotta attività o a una maggiore tossicità del farmaco concomitante e/o di Ribociclib.

• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può interrompere l'uso entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (vedere (Tabelle 1 e 2, Appendice B per i dettagli):

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
  • Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
  • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari.
• L'elenco fornito qui (e nelle Tabelle 1 e 2, Appendice B) non è esaustivo ed è inteso solo come guida. L'elenco si basa sull'Oncology Clinical Pharmacology Drug-Drug Interaction Database (data di rilascio: 29 ottobre 2012), che è stato compilato dalla P450 Drug Interaction Table dell'Indiana University School of Medicine.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) e integrato con la bozza della FDA Guidance for Industry, Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling (febbraio 2012) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362 .pdf) e il Drug Interaction Database dell'Università di Washington (http://www.druginteractioninfo.org/). Per gli elenchi attuali di farmaci che possono causare il prolungamento dell'intervallo QT e/o torsioni di punta (TdP), fare riferimento al sito web di CredibleMeds® (https://crediblemeds.org/).
• - Partecipanti che presentano qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente alla sperimentazione clinica o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore).

• - Partecipanti con cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca, tra cui uno dei seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado
  • Cardiomiopatia documentata
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening

  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti

    • Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
    • Incapacità di determinare l'intervallo QT allo screening (QTcF, utilizzando la correzione di Fridericia)
  • Pressione arteriosa sistolica (SBP)>160 mmHg o <90 mmHg allo screening
• Storia nota di positività all'HIV.
• Infezione attiva da epatite B e/o da epatite C
• Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, malattie ulcerative non controllate, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Tumore maligno concomitante o tumore maligno entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo. I partecipanti con tumori maligni meno di 3 anni prima della registrazione possono essere considerati idonei dopo la discussione con il ricercatore principale.
• - Partecipanti che stanno attualmente ricevendo o hanno ricevuto corticosteroidi sistemici ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
• Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Paziente con punteggio Child-Pugh B o C.
• Partecipanti che hanno una storia di non conformità alle terapie mediche.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché Ribociclib ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con Ribociclib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con Ribociclib. Questi rischi si applicano anche a Trasutuzumab utilizzato in questo studio. La gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivi (>5 mIU/mL).

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente.
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

  • Combinazione dei due seguenti

    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.
• L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
• I maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.