Cdk 4/6 抑制剂 Ribociclib (Lee011) 与曲妥珠单抗或 T-Dm1 联合治疗晚期/转移性 Her2 阳性乳腺癌的开放标签 Ib/II 期临床试验。

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学证实的浸润性乳腺癌，并伴有局部晚期或转移性疾病。 没有转移性疾病病理学证实的患者应该从体格检查或放射学评估中获得明确的转移证据。
• 原发肿瘤和/或转移瘤必须已经过 ER、PR 和 HER 2 检测，并且根据 2013 年 ASCO-CAP 指南的定义为 HER2 阳性。
• 通过 RECIST 1.1 可测量的疾病（至少一个病变可以在至少一个维度上准确测量 > 20mm 使用常规成像技术或 > 10mm 使用螺旋 CT 或 MRI）或可评估的疾病。 在没有上述定义的可测量疾病的情况下的骨病变（成骨性、溶骨性或混合性）也是可以接受的。
• 先前治疗

• 队列 A：

  • 先前使用至少一种含有曲妥珠单抗和紫杉烷的方案进行治疗。
  • 之前没有因疾病进展或毒性而中断的 T-DM1 治疗。
  • 在转移环境中不超过 4 个先前的治疗线。

• 队列 B：

  • 必须在新辅助、辅助或转移环境中接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1。
  • 对先前的治疗线没有限制。

• 队列 C：

  • 必须在新=辅助、辅助或转移环境中接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1。
  • 转移性疾病的最多 5 个既往治疗线。
  • 允许预先使用氟维司群治疗。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态 0-2（见附录 A）

• 参与者必须具有以下定义的足够器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥1.5 x 109/L
  • 血小板≥100×109/L
  • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
  • 总胆红素 < 1.5xULN；或总胆红素 ≤3.0 x ULN 或直接胆红素 ≤1.5 x ULN 在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中。
  • 血清肌酐≤ 1.5 mg/dL 或计算的 GFR ≥ 50mL/min
  • ALT/AST <2.5x ULN；如果发生肝转移，ALT/AST ≤5.0x ULN
  • INR≤1.5
  • 钾、总钙（针对血清白蛋白校正）、镁、钠和磷在机构的正常范围内或在研究药物首次给药前通过补充剂校正到正常范围内

• 活检：

  • 队列 B 和 C：所有被治疗研究者认为可以安全进行活检的疾病患者都需要按照本协议中的概述进行研究活检。
  • 队列 A：此类活检是可选的。
• 对于绝经前女性和绝经开始后 < 1 年的女性，在开始研究治疗前 ≤ 72 小时血清妊娠试验阴性。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 参与者必须能够吞服 Ribociclib 胶囊。

• 患者在筛查时必须有一个标准的 12 导联心电图，其平均值满足以下参数：

  • 筛选时的 QtcF 间期 < 450 毫秒（使用 Friderica 校正）
  • 静息心率为 50-90bpm

排除标准：

• 在注册前 14 天内接受过化疗的参与者或尚未从与先前抗癌治疗相关的所有毒性中恢复到 NCI-CTCAE 版本 4.03 ≤1 级的参与者（此标准的例外情况：允许任何级别的脱发患者进入学习）。 曲妥珠单抗不需要清洗期。
• 在开始研究药物前 ≤ 2 周接受过放疗，并且未从此类治疗的相关副作用（脱发和神经病变除外）恢复到 1 级或更好和/或 ≥ 25% 的骨髓被破坏的参与者辐照。
• 以前接受过 CDK 4/6 抑制剂的参与者。

• 中枢神经系统 (CNS) 受累的参与者，除非他们满足以下所有标准：

  • 从之前的治疗完成（包括放疗和/或手术）到开始研究治疗至少 4 周
  • 筛选时临床稳定的 CNS 肿瘤，并且未接受类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移。
• 归因于与 ribociclib、T-DM1（队列 A）和/或曲妥珠单抗（队列 B）相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 一般而言，本研究允许使用任何被认为对患者护理有必要的伴随药物，除非下文明确禁止。 研究药物的联合给药可能导致药物相互作用 (DDI)，这可能导致伴随药物和/或 Ribociclib 的活性降低或毒性增强。

• 患者目前正在接受以下任何药物治疗，并且不能在开始研究药物前 7 天内停止使用（详见（表 1 和 2，附录 B））：

  • 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子
  • 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢
  • 草药制剂/药物，膳食补充剂。
• 此处提供的列表（以及附录 B 的表 1 和表 2）并不全面，仅供参考。 该列表基于肿瘤学临床药理学药物-药物相互作用数据库（发布日期：2012 年 10 月 29 日），该数据库根据印第安纳大学医学院的 P450 药物相互作用表编制而成。
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) 并补充了 FDA 行业指南草案、药物相互作用研究 - 研究设计、数据分析以及对剂量和标签的影响（2012 年 2 月）(http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362 .pdf)，以及华盛顿大学的药物相互作用数据库 (http://www.druginteractioninfo.org/)。 有关可能导致 QT 延长和/或尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的最新药物列表，请参阅 CredibleMeds® 网站 (https://crediblemeds.org/)。
• 患有任何其他并发严重和/或不受控制的医疗状况的参与者，根据研究者的判断，这些医疗状况会导致不可接受的安全风险，禁止患者参与临床试验或损害对协议的遵守（例如 慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎、未经治疗或不受控制的活动性真菌、细菌或病毒感染等）。
• 在开始研究药物前 2 周内进行过大手术或尚未从主要副作用中恢复的参与者（肿瘤活检不被视为大手术）。

• 患有临床上显着的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常的参与者，包括以下任何一项：

  • 筛选前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史
  • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
  • 有临床意义的心律失常（例如 室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室传导阻滞（例如 双束阻滞、Mobitz II 型和三度 AV 阻滞
  • 有记录的心肌病
  • 筛选时通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%

  • 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征家族史，或以下任何一项

    • 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/有症状的心动过缓病史。
    • 无法确定筛选时的 QT 间期（QTcF，使用 Fridericia 校正）
  • 筛选时收缩压 (SBP) >160 mmHg 或 <90 mmHg
• 已知的 HIV 阳性史。
• 活动性乙型肝炎和/或丙型肝炎感染
• 已知胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的 GI 疾病（例如，不受控制的溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• 在开始研究药物之前 3 年内并发恶性肿瘤或恶性肿瘤，但充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤性皮肤癌或根治性切除的宫颈癌除外。 在与主要研究者讨论后，在注册前患有恶性肿瘤不到 3 年的参与者可能被认为符合条件。
• 目前正在接受或在开始研究药物前 ≤ 2 周接受全身性皮质类固醇治疗的参与者，或者尚未从此类治疗的副作用中完全恢复的参与者。 皮质类固醇的以下用途是允许的：单剂量、局部应用（例如，用于皮疹）、吸入喷雾（例如，用于阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如，关节内）。
• 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂治疗、预防或其他治疗。 允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素进行治疗。
• 在入组前 30 天内或研究产品的 5 个半衰期内（以较长者为准）参与先前的研究。
• Child-Pugh 评分为 B 或 C 的患者。
• 有不遵守药物治疗史的参与者。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 Ribociclib 具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 Ribociclib 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 Ribociclib 治疗，应停止母乳喂养。 这些风险也适用于本研究中使用的曲妥珠单抗。 妊娠被定义为女性在受孕后到妊娠终止的状态，通过阳性 hCG 实验室测试 (>5 mIU/mL) 确认。

• 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，除非她们在整个研究期间和研究药物停药后 8 周内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

  • 当这符合患者首选和通常的生活方式时，完全禁欲。
  • 女性绝育（在接受研究治疗之前至少六周进行过手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣

  • 以下两个的组合

    • 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
    • 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。
• 周期性禁欲（例如日历、排卵、症状热、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并伴有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。
• 性活跃的男性，除非他们在服药期间性交时和停止治疗后 4 个月内使用避孕套，否则不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。