En åpen klinisk fase Ib/II-studie av Cdk 4/6-hemmer, Ribociclib (Lee011), i kombinasjon med Trastuzumab eller T-Dm1 for avansert/metastatisk her2-positiv brystkreft.

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet invasiv brystkreft, med lokalt avansert eller metastatisk sykdom. Pasienter uten patologisk bekreftelse på metastatisk sykdom bør ha utvetydige bevis for metastasering fra fysisk undersøkelse eller radiologisk evaluering.
• Den primære svulsten og/eller metastasen må ha blitt testet for ER, PR og HER 2, og være HER2-positiv som definert av ASCO-CAP-retningslinjene fra 2013.
• Målbar sykdom ved RECIST 1.1 (minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon > 20 mm med konvensjonelle bildeteknikker eller > 10 mm med spiral-CT eller MR) eller evaluerbar sykdom. Benlesjoner (blastiske, lytiske eller blandede) i fravær av målbar sykdom som definert ovenfor er også akseptable.
• Forutgående behandling

• Kohort A:

  • Tidligere behandling med minst ett kur som inneholder Trastuzumab og taxan.
  • Ingen tidligere behandling med T-DM1 som ble avbrutt på grunn av sykdomsprogresjon eller toksisitet.
  • Ikke mer enn 4 tidligere behandlingslinjer i metastatisk setting.

• Kohort B:

  • Må ha mottatt tidligere Trastuzumab, pertuzumab og T-DM1 i neo-adjuvant, adjuvant eller metastatisk setting.
  • Ingen begrensning på tidligere behandlingslinjer.

• Kohort C:

  • Må ha mottatt tidligere Trastuzumab, pertuzumab og T-DM1 i neo=adjuvant, adjuvant eller metastatisk setting.
  • Maksimalt 5 tidligere behandlingslinjer for metastatisk sykdom.
  • Forhåndsbehandling med fulvestrant er tillatt.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus 0-2 (se vedlegg A)

• Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 109/L
  • Blodplater ≥100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Totalt bilirubin < 1,5xULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller beregnet GFR ≥ 50 mL/min.
  • ALT/AST <2,5x ULN; hvis levermetastaser, ALT/AST ≤5,0x ULN
  • INR ≤ 1,5
  • Kalium, totalt kalsium (korrigert for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin

• Biopsier:

  • Kohorter B og C: alle pasienter med sykdom som av den behandlende etterforskeren anses som trygt tilgjengelig for biopsi, må gjennomgå forskningsbiopsier som beskrevet i denne protokollen.
  • Kohort A: Slike biopsier er valgfrie.
• En negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før oppstart av studiebehandling for premenopausale kvinner og for kvinner < 1 år etter begynnelsen av menopausen.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Deltakerne må kunne svelge Ribociclib-kapsler.

• Pasienter må ved screening ha et standard 12-avlednings-EKG med gjennomsnittsverdier som oppfyller følgende parametere:

  • QtcF-intervall ved screening < 450 msek (ved hjelp av Fridericas korreksjon)
  • Hvilepuls på 50-90 bpm

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi innen 14 dager før registrering eller de som ikke har kommet seg etter alle toksisiteter relatert til tidligere kreftbehandlinger til NCI-CTCAE versjon 4.03 Grad ≤1 (Unntak fra dette kriteriet: pasienter med hvilken som helst grad av alopecia har lov til å gå inn i studere). Det kreves ingen utvaskingsperiode for Trastuzumab.
• Deltakere som har mottatt strålebehandling ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik terapi (unntatt alopecia og nevropati) og/eller hos hvem ≥ 25 % av benmargen var bestrålt.
• Deltakere som tidligere har fått CDK 4/6-hemmer.

• Deltakere med sentralnervesystem (CNS) involvering med mindre de oppfyller ALLE følgende kriterier:

  • Minst 4 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen
  • Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ribociclib, T-DM1 (Kohort A) og/eller Trastuzumab (Kohort B).
• Generelt er bruk av alle samtidige medisiner som anses nødvendig for pleie av pasienten tillatt i denne studien, med unntak av det som er spesielt forbudt nedenfor. Kombinasjonsadministrasjon av studiemedikamenter kan resultere i legemiddelinteraksjoner (DDI) som potensielt kan føre til redusert aktivitet eller økt toksisitet av den samtidige medisinen og/eller Ribociclib.

• Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke avslutte bruken innen 7 dager før oppstart av studiemedikamentet (se (tabell 1 og 2, vedlegg B for detaljer):

  • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner
  • som har et smalt terapeutisk vindu og metaboliseres hovedsakelig gjennom CYP3A4/5
  • Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd.
• Listen gitt her (og i tabell 1 og 2, vedlegg B) er ikke uttømmende og er kun ment å brukes som en veiledning. Listen er basert på Oncology Clinical Pharmacology Drug-Drug Interaction Database (utgivelsesdato: 29. oktober 2012), som ble satt sammen fra Indiana University School of Medicines P450 Drug Interaction Table.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) og supplert med FDA Draft Guidance for Industry, Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Impplications for Dosing and Labeling (februar 2012) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362) .pdf), og University of Washingtons Drug Interaction Database (http://www.druginteractioninfo.org/). For gjeldende lister over medisiner som kan forårsake QT-forlengelse og/eller torsades de pointes (TdP), se CredibleMeds®-nettstedet (https://crediblemeds.org/).
• Deltakere som har en annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering ville forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske utprøvingen eller kompromittere overholdelse av protokollen (f. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, etc.).
• Deltakere som har hatt større operasjoner innen 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter store bivirkninger (svulstbiopsi anses ikke som større operasjon).

• Deltakere som har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller hjerterepolarisasjonsavvik, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 6 måneder før screening
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening

  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende

    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Manglende evne til å bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjelp av Fridericias korreksjon)
  • Systolisk blodtrykk (SBP)>160 mmHg eller <90 mmHg ved screening
• Kjent historie med HIV-positivitet.
• Aktiv hepatitt B og/eller hepatitt C-infeksjon
• Kjent svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene (f.eks. ukontrollerte ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Samtidig malignitet eller en malignitet innen 3 år før oppstart av studiemedisin, med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft. Deltakere med maligniteter mindre enn 3 år før registrering kan anses som kvalifisert etter diskusjon med hovedetterforskeren.
• Deltakere som for øyeblikket får eller har fått systemiske kortikosteroider ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg helt etter bivirkninger av slik behandling. Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topiske applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære).
• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt.
• Deltakelse i en tidligere undersøkelse innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
• Pasient med Child-Pugh-score B eller C.
• Deltakere som har en historie med manglende overholdelse av medisinske terapier.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi Ribociclib har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med Ribociclib, bør amming avbrytes dersom moren behandles med Ribociclib. Disse risikoene gjelder også for Trasutuzumab brukt i denne studien. Graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en postitiv hCG-laboratorietest (>5 mIU/ml).

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 8 uker etter seponering av studiemedikamentet. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten.
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten

  • Kombinasjon av de to følgende

    • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller Okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.
• Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske metoder, etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 4 måneder etter avsluttet behandling og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.