Een open-label, fase Ib/II klinisch onderzoek met Cdk 4/6-remmer, Ribociclib (Lee011), in combinatie met trastuzumab of T-Dm1 voor gevorderde/gemetastaseerde Her2-positieve borstkanker.

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben, met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Patiënten zonder pathologische bevestiging van gemetastaseerde ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs hebben van metastase door lichamelijk onderzoek of radiologische evaluatie.
• De primaire tumor en/of metastase moet getest zijn op ER, PR en HER 2 en HER2-positief zijn zoals gedefinieerd in de ASCO-CAP-richtlijnen van 2013.
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 (ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie > 20 mm met conventionele beeldvormingstechnieken of > 10 mm met spiraal-CT of MRI) of evalueerbare ziekte. Botlaesies (blastisch, lytisch of gemengd) bij afwezigheid van meetbare ziekte zoals hierboven gedefinieerd, zijn ook acceptabel.
• Voorafgaande behandeling

• Cohort A:

  • Voorafgaande behandeling met ten minste één regime dat trastuzumab en taxaan bevat.
  • Geen eerdere behandeling met T-DM1 die werd stopgezet vanwege ziekteprogressie of toxiciteit.
  • Niet meer dan 4 eerdere therapielijnen in de gemetastaseerde setting.

• Cohort B:

  • Moet eerder Trastuzumab, pertuzumab en T-DM1 hebben gekregen in neo-adjuvante, adjuvante of gemetastaseerde setting.
  • Geen limiet op eerdere therapieën.

• Cohort C:

  • Moet eerder Trastuzumab, pertuzumab en T-DM1 hebben gekregen in neo=adjuvante, adjuvante of gemetastaseerde setting.
  • Maximaal 5 eerdere therapielijnen voor gemetastaseerde ziekte.
  • Voorafgaande behandeling met fulvestrant is toegestaan.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus 0-2 (zie Bijlage A)

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/L
  • Bloedplaatjes ≥100 x 109/L
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Totaal bilirubine < 1,5xULN; of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN of direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN bij patiënten met het goed gedocumenteerde syndroom van Gilbert.
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl of berekende GFR ≥ 50 ml/min
  • ALAT/AST <2,5x ULN; als levermetastasen, ALAT/ASAT ≤5,0x ULN
  • INR ≤ 1,5
  • Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie

• Biopsieën:

  • Cohorten B en C: alle patiënten met een ziekte die door de behandelend onderzoeker wordt beschouwd als veilig toegankelijk voor biopsie, moeten onderzoeksbiopten ondergaan zoals beschreven in dit protocol.
  • Cohort A: Dergelijke biopsieën zijn optioneel.
• Een negatieve serumzwangerschapstest ≤ 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling voor premenopauzale vrouwen en voor vrouwen < 1 jaar na het begin van de menopauze.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Deelnemers moeten Ribociclib-capsules kunnen slikken.

• Patiënten moeten bij de screening een standaard ECG met 12 afleidingen hebben met gemiddelde waarden die aan de volgende parameters voldoen:

  • QtcF-interval bij screening < 450 msec (met Friderica's correctie)
  • Rusthartslag van 50-90 bpm

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie hebben gehad binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie of degenen die niet zijn hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens NCI-CTCAE versie 4.03 Graad ≤1 (Uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia mogen de studie). Er is geen wash-outperiode vereist voor Trastuzumab.
• Deelnemers die ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel radiotherapie hebben gekregen en die niet zijn hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van dergelijke therapie (behalve alopecia en neuropathie) en/of bij wie ≥ 25% van het beenmerg was bestraald.
• Deelnemers die eerder een CDK 4/6-remmer hebben gekregen.

• Deelnemers met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

  • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de studiebehandeling
  • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzyminducerende anti-epileptische medicatie voor hersenmetastasen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ribociclib, T-DM1 (Cohort A) en/of Trastuzumab (Cohort B).
• Over het algemeen is het gebruik van gelijktijdige medicatie die noodzakelijk wordt geacht voor de zorg van de patiënt in dit onderzoek toegestaan, behalve zoals hieronder specifiek verboden. Combinatietoediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan leiden tot geneesmiddelinteracties (drug-drug interactions, DDI) die mogelijk kunnen leiden tot verminderde activiteit of verhoogde toxiciteit van de gelijktijdig toegediende medicatie en/of Ribociclib.

• Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan het gebruik niet stoppen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel (zie (tabellen 1 en 2, bijlage B voor details):

  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
  • Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
  • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen.
• De hier verstrekte lijst (en in tabellen 1 en 2, bijlage B) is niet volledig en is alleen bedoeld als richtlijn. De lijst is gebaseerd op de Oncology Clinical Pharmacology Drug-Drug Interaction Database (releasedatum: 29 oktober 2012), die is samengesteld uit de P450 Drug Interaction Table van de Indiana University School of Medicine.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) en aangevuld met de FDA Draft Guidance for Industry, Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling (februari 2012) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362 .pdf), en de Drug Interaction Database van de Universiteit van Washington (http://www.druginteractioninfo.org/). Raadpleeg de CredibleMeds®-website (https://crediblemeds.org/) voor actuele lijsten met medicijnen die QT-verlenging en/of torsades de pointes (TdP) kunnen veroorzaken.
• Deelnemers die gelijktijdig een andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening hebben die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.).
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet hersteld zijn van ernstige bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie).

• Deelnemers met klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of cardiale repolarisatieafwijkingen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), volledig linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening

  • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende

    • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
    • Onvermogen om het QT-interval te bepalen bij screening (QTcF, met behulp van Fridericia's correctie)
  • Systolische bloeddruk (SBP)>160 mmHg of <90 mmHg bij screening
• Bekende geschiedenis van HIV-positiviteit.
• Actieve hepatitis B- en/of hepatitis C-infectie
• Bekende verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ongecontroleerde ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Gelijktijdige maligniteit of een maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker. Deelnemers met maligniteiten minder dan 3 jaar voorafgaand aan registratie kunnen in aanmerking komen na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Deelnemers die momenteel systemische corticosteroïden krijgen of hebben gekregen ≤2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die nog niet volledig zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke behandeling. De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire).
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.
• Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke langer is.
• Patiënt met een Child-Pugh-score B of C.
• Deelnemers met een geschiedenis van niet-naleving van medische therapieën.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat Ribociclib mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met Ribociclib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met Ribociclib. Deze risico's gelden ook voor Trasutuzumab dat in deze studie wordt gebruikt. Zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (>5 mIU/mL).

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt.
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn

  • Combinatie van de volgende twee

    • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.
• Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 4 maanden na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.