Um ensaio clínico aberto de fase Ib/II do inibidor de Cdk 4/6, ribociclibe (Lee011), em combinação com trastuzumabe ou T-Dm1 para câncer de mama Her2-positivo avançado/metastático.

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente, com doença localmente avançada ou metastática. Pacientes sem confirmação patológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase a partir do exame físico ou avaliação radiológica.
• O tumor primário e/ou metástase deve ter sido testado para ER, PR e HER 2 e ser HER2 positivo conforme definido pelas diretrizes ASCO-CAP de 2013.
• Doença mensurável por RECIST 1.1 (pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão > 20mm com técnicas de imagem convencionais ou > 10mm com TC espiral ou RM) ou doença avaliável. Lesões ósseas (blásticas, líticas ou mistas) na ausência de doença mensurável conforme definido acima também são aceitáveis.
• tratamento prévio

• Coorte A:

  • Tratamento prévio com pelo menos um regime contendo Trastuzumabe e taxano.
  • Nenhum tratamento anterior com T-DM1 que foi descontinuado devido à progressão da doença ou toxicidade.
  • Não mais do que 4 linhas anteriores de terapia no cenário metastático.

• Coorte B:

  • Deve ter recebido anteriormente Trastuzumab, pertuzumab e T-DM1 em ambiente neoadjuvante, adjuvante ou metastático.
  • Sem limite de linhas anteriores de terapias.

• Coorte C:

  • Deve ter recebido anteriormente Trastuzumab, pertuzumab e T-DM1 em neo=adjuvante, adjuvante ou metastático.
  • Máximo de 5 linhas anteriores de terapia para doença metastática.
  • O tratamento prévio com fulvestranto é permitido.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0-2 (consulte o Apêndice A)

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula óssea, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L
  • Plaquetas ≥100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina total < 1,5xLSN; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou TFG calculada ≥ 50mL/min
  • ALT/AST <2,5x LSN; se metástases hepáticas, ALT/AST ≤5,0x LSN
  • RNI ≤ 1,5
  • Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo

• Biópsias:

  • Coortes B e C: todos os pacientes com doenças consideradas pelo investigador responsável pelo tratamento como acessíveis com segurança para biópsia devem ser submetidos a biópsias de pesquisa, conforme descrito neste protocolo.
  • Coorte A: Essas biópsias são opcionais.
• Um teste de gravidez sérico negativo ≤ 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo para mulheres na pré-menopausa e para mulheres < 1 ano após o início da menopausa.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os participantes devem ser capazes de engolir cápsulas de Ribociclibe.

• Os pacientes devem ter na triagem um ECG padrão de 12 derivações com valores médios que atendam aos seguintes parâmetros:

  • Intervalo QtcF na triagem < 450msec (usando a correção de Friderica)
  • Frequência cardíaca em repouso de 50-90bpm

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia nos 14 dias anteriores ao registro ou aqueles que não se recuperaram de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores ao NCI-CTCAE versão 4.03 Grau ≤1 (Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no estudar). Não há período de washout necessário para Trastuzumab.
• Participantes que receberam radioterapia ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e que não se recuperaram para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a essa terapia (exceto alopecia e neuropatia) e/ou em quem ≥ 25% da medula óssea foi irradiado.
• Participantes que receberam anteriormente um inibidor de CDK 4/6.

• Participantes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que atendam a TODOS os seguintes critérios:

  • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
  • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ribociclibe, T-DM1 (Coorte A) e/ou Trastuzumabe (Coorte B).
• Em geral, o uso de qualquer medicamento concomitante considerado necessário para o cuidado do paciente é permitido neste estudo, exceto conforme especificamente proibido abaixo. A administração combinada dos medicamentos do estudo pode resultar em interações medicamentosas (DDI) que podem potencialmente levar à atividade reduzida ou toxicidade aumentada da medicação concomitante e/ou Ribociclibe.

• O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode interromper o uso dentro de 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo (consulte (Tabelas 1 e 2, Apêndice B para obter detalhes):

  • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
  • Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5
  • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos.
• A lista fornecida aqui (e nas Tabelas 1 e 2, Apêndice B) não é abrangente e deve ser usada apenas como um guia. A lista é baseada no Banco de Dados de Interação Medicamentosa de Farmacologia Clínica de Oncologia (data de lançamento: 29 de outubro de 2012), que foi compilada a partir da Tabela de Interações Medicamentosas P450 da Escola de Medicina da Universidade de Indiana.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) e complementado com o Projeto de Orientação da FDA para a Indústria, Estudos de Interação Medicamentosa - Projeto de Estudo, Análise de Dados e Implicações para Dosagem e Rotulagem (fevereiro de 2012) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362 .pdf) e o banco de dados de interações medicamentosas da Universidade de Washington (http://www.druginteractioninfo.org/). Para listas atuais de medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QT e/ou torsades de pointes (TdP), consulte o site da CredibleMeds® (https://crediblemeds.org/).
• Participantes que tenham qualquer outra condição médica grave e/ou descontrolada concomitante que possa, na opinião do investigador, causar riscos de segurança inaceitáveis, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico ou comprometer a conformidade com o protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.).
• Participantes que passaram por cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperaram de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada cirurgia de grande porte).

• Participantes que tenham doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores à triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau
  • Cardiomiopatia documentada
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem

  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito ou qualquer um dos seguintes

    • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
    • Incapacidade de determinar o intervalo QT na triagem (QTcF, usando a correção de Fridericia)
  • Pressão arterial sistólica (PAS)>160 mmHg ou <90 mmHg na triagem
• História conhecida de HIV positivo.
• Infecção ativa por hepatite B e/ou hepatite C
• Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas descontroladas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Malignidade concomitante ou malignidade dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente. Os participantes com doenças malignas há menos de 3 anos antes do registro podem ser considerados elegíveis após discussão com o investigador principal.
• Participantes que estão atualmente recebendo ou receberam corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento. Os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares).
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.
• Participação em um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.
• Paciente com escore de Child-Pugh B ou C.
• Participantes que tenham um histórico de não adesão a terapias médicas.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o Ribociclibe tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Ribociclibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com Ribociclibe. Esses riscos também se aplicam ao Trasutuzumabe usado neste estudo. A gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmado por um teste laboratorial de hCG positivo (>5 mIU/mL).

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente.
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente

  • Combinação dos dois seguintes

    • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.
• Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção perfil clínico adequado (por ex. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 4 meses após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.