Et åbent, fase Ib/II klinisk forsøg med Cdk 4/6-hæmmer, Ribociclib (Lee011), i kombination med Trastuzumab eller T-Dm1 til avanceret/metastatisk Her2-positiv brystkræft.

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet invasiv brystkræft med lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. Patienter uden patologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige tegn på metastase fra fysisk undersøgelse eller radiologisk evaluering.
• Den primære tumor og/eller metastasen skal være testet for ER, PR og HER 2 og være HER2 positiv som defineret af 2013 ASCO-CAP retningslinjerne.
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1 (mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension > 20 mm med konventionelle billeddannelsesteknikker eller > 10 mm med spiral-CT eller MRI) eller evaluerbar sygdom. Knoglelæsioner (blastiske, lytiske eller blandede) i fravær af målbar sygdom som defineret ovenfor er også acceptable.
• Forudgående behandling

• Kohorte A:

  • Forudgående behandling med mindst ét ​​regime indeholdende Trastuzumab og taxan.
  • Ingen tidligere behandling med T-DM1, der blev afbrudt på grund af sygdomsprogression eller toksicitet.
  • Ikke mere end 4 tidligere behandlingslinjer i metastaserende omgivelser.

• Kohorte B:

  • Skal tidligere have modtaget Trastuzumab, pertuzumab og T-DM1 i neo-adjuverende, adjuverende eller metastatiske omgivelser.
  • Ingen begrænsning på tidligere behandlingslinjer.

• Kohorte C:

  • Skal tidligere have modtaget Trastuzumab, pertuzumab og T-DM1 i neo=adjuverende, adjuverende eller metastatiske omgivelser.
  • Maksimalt 5 tidligere behandlingslinjer for metastatisk sygdom.
  • Forudgående behandling med fulvestrant er tilladt.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG ydeevnestatus 0-2 (se appendiks A)

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1,5 x 109/L
  • Blodplader ≥100 x 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • Total bilirubin < 1,5xULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller beregnet GFR ≥ 50 mL/min.
  • ALT/AST <2,5x ULN; hvis levermetastaser, ALT/AST ≤5,0x ULN
  • INR ≤ 1,5
  • Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor inden for normalgrænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin

• Biopsier:

  • Kohorter B og C: alle patienter med sygdom, der af den behandlende efterforsker anses for at være sikkert tilgængelige for biopsi, skal gennemgå forskningsbiopsier som beskrevet i denne protokol.
  • Kohorte A: Sådanne biopsier er valgfrie.
• En negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før start af undersøgelsesbehandling for præmenopausale kvinder og for kvinder < 1 år efter starten af ​​overgangsalderen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltagerne skal kunne sluge Ribociclib-kapsler.

• Patienter skal ved screening have et standard 12-aflednings-EKG med middelværdier, der opfylder følgende parametre:

  • QtcF-interval ved screening < 450msec (ved hjælp af Fridericas korrektion)
  • Hvilepuls på 50-90 bpm

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi inden for 14 dage før registrering, eller dem, der ikke er kommet sig over alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til NCI-CTCAE version 4.03 Grade ≤1 (Undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci har lov til at komme ind i undersøgelse). Der er ingen udvaskningsperiode påkrævet for Trastuzumab.
• Deltagere, der har modtaget strålebehandling ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagen alopeci og neuropati), og/eller hos hvem ≥ 25 % af knoglemarven var bestrålet.
• Deltagere som tidligere har fået en CDK 4/6 hæmmer.

• Deltagere med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

  • Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
  • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ribociclib, T-DM1 (kohorte A) og/eller Trastuzumab (kohorte B).
• Generelt er brugen af ​​enhver samtidig medicin, der anses for nødvendig for pleje af patienten, tilladt i denne undersøgelse, undtagen som specifikt forbudt nedenfor. Kombinationsadministration af undersøgelseslægemidler kan resultere i lægemiddelinteraktioner (DDI), der potentielt kan føre til reduceret aktivitet eller øget toksicitet af den samtidige medicin og/eller Ribociclib.

• Patienten modtager i øjeblikket nogen af ​​de følgende lægemidler og kan ikke afbryde brugen inden for 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet (se (Tabel 1 og 2, Appendiks B for detaljer):

  • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
  • som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5
  • Urtepræparater/medicin, kosttilskud.
• Listen her (og i tabel 1 og 2, bilag B) er ikke udtømmende og er kun beregnet til at blive brugt som en vejledning. Listen er baseret på Oncology Clinical Pharmacology Drug-Drug Interaction Database (frigivelsesdato: 29. oktober 2012), som er udarbejdet fra Indiana University School of Medicines P450 Drug Interaction Table.
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) og suppleret med FDA Draft Guidance for Industry, Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implikations for Dosing and Labeling (februar 2012) (http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362) .pdf), og University of Washingtons Drug Interaction Database (http://www.druginteractioninfo.org/). For aktuelle lister over medicin, der kan forårsage QT-forlængelse og/eller torsades de pointes (TdP), henvises til CredibleMeds®-webstedet (https://crediblemeds.org/).
• Deltagere, som har en anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske forsøg eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.).
• Deltagere, der har fået foretaget en større operation inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation).

• Deltagere, der har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolarisationsabnormiteter, herunder et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 6 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højkvalitets AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening

  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende

    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inklusive ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, hjertesvigt i anamnesen eller klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
    • Manglende evne til at bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjælp af Fridericias korrektion)
  • Systolisk blodtryk (SBP)>160 mmHg eller <90 mmHg ved screening
• Kendt historie om HIV-positivitet.
• Aktiv Hepatitis B og/eller Hepatitis C infektion
• Kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f.eks. ukontrollerede ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Samtidig malignitet eller en malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af forsøgslægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft. Deltagere med maligniteter mindre end 3 år før registrering kan anses for at være berettigede efter drøftelse med den primære investigator.
• Deltagere, der i øjeblikket modtager eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling. Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalationsspray (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære).
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
• Deltagelse i en forudgående undersøgelse inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
• Patient med en Child-Pugh-score B eller C.
• Deltagere, der har en historie med manglende overholdelse af medicinske terapier.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi Ribociclib har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med Ribociclib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med Ribociclib. Disse risici gælder også for Trasutuzumab anvendt i denne undersøgelse. Graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil ophør af graviditeten, bekræftet af en postitiv hCG-laboratorietest (>5 mIU/ml).

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 8 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil.
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient

  • Kombination af de to følgende

    • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.
• Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 4 måneder efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.