南アジア系糖尿病 2 型患者の心血管エンドポイントに対するリラグルチドの効果 (MAGNA VICTORIA)

研究対象集団の募集とスクリーニング手順

患者は、ライデン大学医療センターの外来診療所、一般開業医、地元の病院、および広告によって募集されます。 患者自身の物理学者は、適格な患者に研究参加の機会を指摘するよう求められます。 興味がある場合、患者は主治医から通知されます。 スクリーニングは、病歴、身長、体重、心拍数、血圧の測定からなる身体検査、および胸部と腹部の検査で構成されます。 さらに、臨床検査と安静心電図が実行されます。 患者が資格があり、研究に参加する意思があり、インフォームドコンセントに署名している場合、患者は含まれます。 治験関連の活動を行う前に、インフォームド コンセントを取得する必要があります。 研究プロトコルに含めた後、患者の担当医および一般開業医に通知されます。

サンプルサイズの計算

サンプルサイズ計算用のデータを生成するために、2 つの研究の臨床的に関連する差異と標準偏差が選択されました。 心機能の MRI 評価の精度を組み込むために使用したデータは、心機能パラメーターに関するピオグリタゾンとメトホルミンを使用して私たちのグループが行った研究によって生成されました。 心機能に対する GLP-1 療法の効果を推定するために、心不全の 8 人の DM2 患者を対象としたパイロット研究のデータしかありません。 検出力が 90% でアルファ = 0.05 の場合、9 ～ 17 人の患者のグループが必要になります。 比較試験では、ドロップアウト率は 10% でした。 調査された集団は、Sokosらによって調査された心不全患者よりも有意に優れた収縮機能を有することを考慮に入れると、差はより小さくなる可能性があります。 結論として、研究者は、各群 25 人の患者で 90% の検出力とアルファ = 0.05 で臨床的に関連する有意な結果を検出できると推定しています。

共同介入の使用

患者は、試験中、経口ブドウ糖低下薬を継続して使用する必要があります。 治験薬開始後の血糖コントロールについては、現行の臨床ガイドラインに従う。

研究中の血糖管理は、付録1に記載されているように実行されます。 低血糖の潜在的なリスクを回避するために、厳格なモニタリングと治療調整スケジュールが適用され、低血糖のリスクを大幅に防ぐことができます。 さらに、患者は、低血糖または高血糖エピソードを認識して管理する方法を指導されます。 低血糖または高血糖のエピソードというまれなケースでは、適切な個別調整が行われます。 研究参加者による定期的な血糖自己測定は、週に1回行われます。 さらに、インスリンを使用している患者は、治験薬および/またはインスリン投与量を滴定するときに、定期的な血糖自己測定をより頻繁に行うように指示されます。

さらに、患者は研究期間中に食事や身体活動のレベルを変えないように求められ、研究への参加には適切な避妊が義務付けられています。

無作為化、盲検化、および治療の割り当て

医学的スクリーニングと研究への参加の相互合意の後、患者はブロック無作為化によって無作為化され、性別とインスリンの使用について1：1に層別化されます。 無作為化スケジュールは、臨床薬学科の従業員である研究薬剤師によって作成されます。 各参加者の暗号化され封印された封筒は、放射線科に保管されます。 安全上の問題が発生した場合、封印された封筒は主任研究員とプロジェクト リーダーがすぐに利用できます。 重大な有害事象、または治験薬の知識を必要とする医学的緊急事態が発生した場合、無作為化コードが壊れます。 医学的緊急事態において、患者の研究参加が明らかであることを保証するために、各患者は電子患者登録簿で患者ファイルを受け取ります。 この個人ファイルには、盲検解除の手順と治験責任医師への通知を含む患者の研究番号が記載されます。 研究全体が完了すると、ランダム化リストが薬剤師から主治医に提供されます。

学習手順

個々の被験者の中止: 患者は、何の影響も受けずに希望すれば、理由を問わずいつでも研究を中止できます。 責任ある研究者は、継続的な参加が被験者の健康に有害であると彼の意見である場合、被験者を取り下げることもできます。 プロトコル違反やコンプライアンス違反の場合は、患者を取り下げることもできます。 被験者が研究を辞退すると、健康診断が行われます。 重度または重篤な有害事象による中止の場合、適切な臨床検査またはその他の特別な検査が行われます。 最後に、MRI 検査での偶発的な所見 (悪性腫瘍など) が正当化とリスク/利益の比率に影響を与える場合、患者は研究への参加を取りやめることができます。

撤回の具体的な基準: 該当なし

中止後の個々の被験者の交換：患者は、試験薬の最初の投与後、中止後に交換されません。 ただし、無作為化と治験薬の最初の投与の間に中止が発生した場合は、患者を入れ替えることができます（たとえば、閉所恐怖症による最初の治験日の中止）。

治療を中止した被験者のフォローアップ: 中止後の患者のフォローアップは、担当の物理学者 (ほとんどの場合、一般開業医) によって行われます。 研究中止の直後に、担当物理学者は、患者の状態と検査結果、および患者が対照群または介入群のどちらに属していたかについて更新されます。

試験の早期終了: 3 つの重大な有害事象が発生した場合、試験は途中で終了し、独立した委員会が試験の安全性を調査するよう求められます。 さらに、研究から取り下げられた被験者の数がサンプルサイズの計算に使用された数、つまり合計で16人を超えた場合、研究者は研究を途中で終了します。

有害事象、重大な有害事象、および予想外の重大な有害反応の疑い

有害事象 (AE):

有害事象は、使用された薬物または注入された薬物に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、臨床試験中に被験者に発生する望ましくない経験として定義されます。 被験者によって自発的に報告された、または研究者またはそのスタッフによって観察されたすべての有害事象は、有害事象データ収集フォームに記録されます。 これらの有害事象の強度は、治験責任医師によって次のように評価されます。

• 軽度: 不快感が認められるが、通常の日常活動に支障はない
• 中等度：通常の日常活動を低下させるか、影響を与えるほどの不快感
• 重度：仕事や日常活動ができない すべての有害事象は、「最後に話したり会ったりしてから、何か不満はありましたか？」という質問をすることで、積極的に質問されます。すべての訪問で。 すべての有害事象は、それらが弱まるまで、または安定した状況に達するまで追跡されます。 イベントによっては、追加の検査や医療処置が必要になる場合があります。

イベントの慢性性は、以下に定義されているように、調査員によって 3 項目スケールで分類されます。

• 1 回限り: 期間限定の 1 回限りのイベント
• 断続的 イベントのいくつかのエピソード、それぞれの期間が限られている
• 永続的: 無期限に残るイベント

有害事象ごとに、研究者によって判断された、使用された薬物または注入された薬物との関係（明確、可能性が高い、可能性がある、不明、決定的にそうではない）が記録され、有害事象に関連して行われたすべての行動が記録されます。記録されます。 致命的、生命を脅かす、障害を引き起こす、または入院を必要とする、または先天異常を引き起こす有害事象の発生は、CHMPガイドラインに従って（疑われる）「深刻な」有害事象として説明され、書面で通知されます。医療倫理委員会。

さらに、捜査官は、SAR および SUSAR を管轄当局に迅速に提出する際にノボ ノルディスクをコピーし、ノボ ノルディスク製品に関連するすべての SAR をノボ ノルディスクに報告します。 ただし、ノボ ノルディスクへの提出は、当局への報告の現地のタイムラインに関係なく、捜査官が有効なケースについての知識を得てから 15 日以内である必要があります。 ノボ ノルディスク製品の使用中に発生した治験患者のすべての妊娠は、ノボ ノルディスクに報告する必要があります。

重大な有害事象 (SAE):

重大な有害事象とは、用量に関係なく、次のような有害な医学的事象または影響です。

• 死に至る;
• （イベントの時点で）生命を脅かすもの。
• 入院または既存の入院患者の入院の延長を必要とする;
• 永続的または重大な障害または無能力をもたらす;
• 先天異常または先天性欠損症です。
• 死亡、生命を脅かす、または入院を必要としないその他の重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、その事象が被験者を危険にさらす可能性があるか、または以下のいずれかを防ぐための介入を必要とする可能性がある場合、重大な有害な経験と見なされる場合があります。上記の結果。

治験依頼者は、治験依頼者が重大な副作用を最初に知ってから 15 日以内に、プロトコルを承認した認定 METC に SAE を報告します。

死亡または生命を脅かす SAE は、迅速に報告する必要があります。 迅速な報告は、責任ある治験責任医師が副作用を最初に知ってから 7 日以内に行われます。 これは、レポートの完成までさらに 8 日間の予備レポート用です。

予想外の重篤な副作用の疑い（SUSAR）：

次の 3 つの条件が満たされる場合、予期しない副作用は SUSAR です。

1. その出来事は深刻でなければならない
2. - 投与量に関係なく、調査対象の医薬品に対する事象が有害で望ましくない反応である可能性がある程度存在する必要があります。

3. 有害反応は予期しないものでなければなりません。つまり、有害反応の性質と重症度が、以下に記録されている製品情報と一致していません。

   • 承認された医薬品の製品特性の概要 (SPC);
   • 認可されていない医薬品の捜査官用パンフレット。

スポンサーは、加盟国の要件に従って、迅速化されたすべての SUSAR を他の加盟国の管轄当局に報告します。

迅速な報告は、治験依頼者が副作用を最初に知ってから 15 日以内に行われます。 致命的または生命を脅かすケースの場合、期間は予備レポートで最大 7 日間、レポートの完成までさらに 8 日間です。

SAEは、プロトコルで定義されているように、オランダ内で研究が終了するまで報告する必要があります

統計分析

一次および二次研究パラメータ:

研究のエンドポイントは、治療意図の原則に従って分析されます。 すべてのエンドポイント パラメーターは連続変数です。 データは、変数の性質と分布に従って、平均 SD、中央値 (パーセンタイル範囲) として計算されます。 グループ内のベースラインからの変化は、独立した対応のある t 検定またはウィルコクソンの符号順位検定でテストされます。 グループ間の違いは、リラグルチドとコントロールの間で26週間後に比較されます。 分析は SPSS で実行されます。 p < 0.05 の両側有意水準が適用されます。

規制声明

この研究は、「ヘルシンキ宣言」（東京、ベニス、香港、サマセットウェスト、エジンバラで修正）の原則と、適正臨床実践ガイドライン（CPMP/ICH/135/95）に従って実施されます。 - 1996 年 7 月 17 日）。

管理面、監視および公開

データと文書の取り扱いと保管:

試験参加者には、文字「MAVI」の後に登録数（1～50）が続く試験名が提供されます。 スタディ名は、ランダムに選択された 7 桁のスタディ番号に関連付けられています。 試験番号は、参加者を LUMC の電子患者登録簿に登録するために使用されます。 このファイルは、一般的な患者の記録として使用されるほか、臨床および研究治療に必要な日常的な検査測定値のコレクションとしても使用されます。 MRI 画像は、匿名性が保護されるように、このレジストリの下にファイルされます。 被験者識別コードリストは主任研究者が保管し、主任研究者とプロジェクトリーダーのみがアクセスできます。 電子患者レジストリのスタディ ファイルと MRI 画像から抽出されたデータは、SPSS ファイルに保存されます。 このファイルからは、調査参加者の正体を突き止めることはできません。 データは 15 年間保存されます。 血液サンプルは、上記の研究名と研究番号を使用して匿名で凍結保存されます。 炎症、内分泌、およびその他のバイオマーカーのアドホック検査では、血液サンプルは最大 3 年間保管されます。 血液サンプルは調査チームのみがアクセスできます。

医学的緊急事態において、患者の研究参加が明らかであることを保証するために、各患者は電子患者登録簿で患者ファイルを受け取ります。 この個人ファイルでは、治験責任医師は、盲検解除の手順と治験責任医師への通知を含む患者の研究番号を記載します。 このファイルには、患者の署名済みインフォームド コンセント フォームが保存されます。

公開および公開ポリシー: データ分析は研究者によって行われます。 ノボ ノルディスクは、データ分析および/またはピア レビューされた論文での試験結果の発表には関与しません。 研究の結果は、仮説が証明されていない場合でも、査読付きの論文に提出されます。