Efeito da liraglutida nos desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 descendentes do sul da Ásia (MAGNA VICTORIA)

PROCEDIMENTO DE RECRUTAMENTO E TRIAGEM DA POPULAÇÃO DO ESTUDO

Os pacientes serão recrutados nos ambulatórios do Centro Médico da Universidade de Leiden, clínicos gerais, hospitais locais e por anúncio. Os próprios médicos dos pacientes serão solicitados a indicar aos pacientes elegíveis a oportunidade de participação no estudo. Se houver interesse, os pacientes serão informados pelo investigador principal. A triagem consistirá em uma história médica, exame físico consistindo em medição de altura, peso corporal, frequência cardíaca, pressão arterial e exame de tórax e abdômen. Além disso, serão realizados exames laboratoriais e ECG de repouso. Se o paciente for elegível e estiver disposto a participar do estudo e tiver assinado o consentimento informado, o paciente será incluído. O consentimento informado deve ser obtido antes que qualquer atividade relacionada ao estudo ocorra. Após a inclusão no protocolo do estudo, o médico assistente e o clínico geral do paciente serão notificados.

CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA

Diferenças clinicamente relevantes e desvios padrão de dois estudos foram escolhidos para gerar dados para o cálculo do tamanho da amostra. Os dados que usamos para incorporar a precisão da avaliação da função cardíaca por RM foram gerados por um estudo realizado por nosso grupo com pioglitazona versus metformina nos parâmetros da função cardíaca. Para estimar o efeito da terapia com GLP-1 na função cardíaca, dispomos apenas de dados de um estudo piloto com oito pacientes DM2 com insuficiência cardíaca. Com poder de 90% e alfa = 0,05, serão necessários grupos variando de 9 a 17 pacientes. Em um estudo comparável, a taxa de desistência foi de 10%. Levando em consideração que a população estudada terá uma função sistólica significativamente melhor do que os pacientes com insuficiência cardíaca estudados por Sokos et al, as diferenças podem ser menores. Em conclusão, os investigadores estimam ser capazes de detectar um resultado clinicamente relevante e significativo com poder de 90% e alfa = 0,05 com 25 pacientes em cada grupo.

USO DE CO-INTERVENÇÃO

Os pacientes devem continuar a usar os medicamentos orais para redução da glicose durante o estudo. Para o controle glicêmico após o início do medicamento do estudo, serão seguidas as diretrizes clínicas atuais.

O gerenciamento glicêmico durante o estudo será realizado conforme descrito no apêndice 1. Para evitar o risco potencial de hipoglicemia, será aplicado um cronograma rigoroso de monitoramento e ajuste da terapia, o que evitará o risco de hipoglicemia em grande medida. Além disso, os pacientes serão instruídos sobre como reconhecer e administrar um episódio de hipo ou hiperglicemia. Ajustes individualizados apropriados serão feitos no caso improvável de um episódio de hipo ou hiperglicemia. A automedição de rotina da glicemia pelos participantes do estudo será realizada uma vez por semana. Além disso, os pacientes com insulina serão instruídos a realizar automedição de rotina de glicose no sangue com mais frequência quando a medicação do estudo e/ou a dosagem de insulina forem tituladas.

Além disso, os pacientes são solicitados a não mudar sua dieta ou nível de atividade física durante o período do estudo e a contracepção adequada é obrigatória para a participação no estudo.

RANDOMIZAÇÃO, CEGAMENTO E ATRIBUIÇÃO DE TRATAMENTO

Após triagem médica e acordo mútuo de participação no estudo, os pacientes serão randomizados por randomização em bloco, estratificado 1:1 para sexo e uso de insulina. Um cronograma de randomização será preparado pelo farmacêutico pesquisador funcionário do Departamento de Farmácia Clínica. Os envelopes codificados e lacrados de cada participante serão mantidos no departamento de Radiologia. Em caso de questões de segurança, os envelopes lacrados estão prontamente disponíveis para o investigador principal e o líder do projeto. No caso de um evento adverso grave - ou uma emergência médica que exija conhecimento da medicação do estudo - o código de randomização será quebrado. Para garantir que, em emergências médicas, a participação do paciente no estudo seja aparente, cada paciente receberá um prontuário no prontuário eletrônico do paciente. Neste arquivo pessoal, será mencionado o número do estudo do paciente, incluindo o procedimento para descegamento e notificação dos investigadores. Quando todo o estudo estiver concluído, a lista de randomização será fornecida ao investigador principal pelo farmacêutico.

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO

Retirada de sujeitos individuais: Os pacientes podem deixar o estudo a qualquer momento por qualquer motivo, se assim o desejarem, sem quaisquer consequências. O investigador responsável também pode retirar um sujeito se a continuação da participação for, em sua opinião, prejudicial para o bem-estar do sujeito. Os pacientes também podem ser retirados em caso de violação e não conformidade do protocolo. Quando um sujeito se retirar do estudo, um exame médico será realizado. Em caso de desistência devido a um evento adverso grave ou grave, serão realizados exames laboratoriais apropriados ou outros exames especiais. Finalmente, os pacientes podem ser retirados da participação no estudo se um achado incidental no exame de ressonância magnética - por exemplo, uma malignidade - influenciar a razão de justificativa versus riscos/benefícios.

Critérios específicos para retirada: não aplicável

Substituição de sujeitos individuais após a retirada: Os pacientes não serão substituídos após a retirada, após a primeira dose da medicação do estudo. No entanto, os pacientes podem ser substituídos quando a retirada ocorreu entre a randomização e a administração da primeira dose da medicação do estudo (por exemplo, retirada no primeiro dia do estudo devido a claustrofobia).

Acompanhamento dos indivíduos retirados do tratamento: O acompanhamento dos pacientes após a retirada será feito pelo médico assistente (clínico geral na maioria dos casos). Imediatamente após a retirada do estudo, o médico assistente será atualizado sobre a condição do paciente e os resultados laboratoriais e se o paciente estava no grupo de controle ou no grupo de intervenção.

Encerramento prematuro do estudo: No caso da incidência de três eventos adversos graves, o estudo será encerrado prematuramente e um comitê independente será solicitado a investigar a segurança do estudo. Além disso, os investigadores encerrarão prematuramente o estudo quando o número de indivíduos retirados do estudo exceder o número usado para o cálculo do tamanho da amostra, ou seja, 16 indivíduos no total.

EVENTOS ADVERSOS, EVENTOS ADVERSOS GRAVES e REAÇÕES ADVERSAS SÉRIAS INESPERADAS E SUSPEITAS

Eventos adversos (EAs):

Os eventos adversos são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorre a um sujeito durante um ensaio clínico, seja ou não considerado relacionado ao medicamento usado ou aos medicamentos infundidos. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo sujeito ou observados pelo investigador ou sua equipe serão registrados no formulário de coleta de dados de eventos adversos. A intensidade desses eventos adversos será classificada pelo investigador da seguinte forma:

• Leve: Desconforto observado, mas sem interrupção das atividades diárias normais
• Moderado: Desconforto suficiente para reduzir ou afetar a atividade diária normal
• Grave: Incapacidade de trabalhar ou realizar atividades diárias Todos os eventos adversos serão questionados ativamente por meio da pergunta: "Você teve alguma reclamação desde a última vez que conversamos/nos encontramos?" em todas as visitas. Todos os eventos adversos serão acompanhados até que tenham diminuído ou até que uma situação estável seja alcançada. Dependendo do evento, o acompanhamento pode exigir exames adicionais ou procedimentos médicos conforme indicado.

A cronicidade do evento será classificada pelo investigador em uma escala de três itens conforme definido abaixo:

• Ocasião única: evento único com duração limitada
• Intermitente Vários episódios de um evento, cada um com duração limitada
• Persistente: Evento que permanece indefinidamente

Para cada evento adverso, a relação com o medicamento usado ou droga infundida (definitiva, provável, possível, desconhecida, definitivamente não), conforme julgado pelo investigador, será registrada, bem como quaisquer ações tomadas em relação ao evento adverso, serão ser gravado. A ocorrência de um evento adverso que seja fatal, com risco de vida, incapacitante ou que exija internação hospitalar, ou que cause anomalia congênita, será descrita de acordo com as diretrizes do CHMP como (suspeita) de eventos adversos "sérios" e será notificada por escrito para Comissão de Ética Médica.

Além disso, os investigadores copiarão a Novo Nordisk ao enviar SARs e SUSARs às autoridades competentes e reportarão todas as SARs relacionadas ao produto da Novo Nordisk à Novo Nordisk. A submissão à Novo Nordisk deve, no entanto, ocorrer dentro do dia 15 a partir do conhecimento do investigador sobre um caso válido, independentemente dos prazos locais para relatar às autoridades. Todas as gestações em pacientes do estudo que ocorram durante o uso de um produto da Novo Nordisk devem ser relatadas à Novo Nordisk.

Eventos Adversos Graves (SAEs):

Um evento adverso grave é qualquer ocorrência ou efeito médico desfavorável que, em qualquer dose:

• resulta em morte;
• apresenta risco de vida (no momento do evento);
• requer hospitalização ou prolongamento da internação de pacientes internados;
• resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa;
• é uma anomalia congênita ou defeito de nascença;
• Qualquer outro evento médico importante que não possa resultar em morte, ameaçar a vida ou exigir hospitalização pode ser considerado uma experiência adversa grave quando, com base no julgamento médico apropriado, o evento puder colocar em risco o indivíduo ou exigir uma intervenção para prevenir um dos os resultados listados acima.

O patrocinador notificará os SAEs ao METC credenciado que aprovou o protocolo, no prazo de 15 dias após o patrocinador ter conhecimento das reações adversas graves.

SAEs que resultam em morte ou ameaçam a vida devem ser relatados rapidamente. A notificação acelerada ocorrerá no prazo máximo de 7 dias após o investigador responsável ter o primeiro conhecimento da reação adversa. Isto é para um relatório preliminar com mais 8 dias para a conclusão do relatório.

Reações Adversas Graves Inesperadas Suspeitas (SUSARs):

Reações adversas inesperadas são SUSARs se as três condições a seguir forem atendidas:

1. o evento deve ser sério
2. deve haver um certo grau de probabilidade de que o evento seja uma reação nociva e indesejável ao medicamento sob investigação, independentemente da dose administrada;

3. a reação adversa deve ser inesperada, ou seja, a natureza e a gravidade da reação adversa não estão de acordo com as informações do produto registradas em:

   • Resumo das Características do Produto (SPC) de um medicamento autorizado;
   • Folheto do investigador para um medicamento não autorizado.

O patrocinador reportará todas as SUSARs às autoridades competentes em outros Estados Membros, de acordo com os requisitos dos Estados Membros.

A notificação acelerada ocorrerá no máximo 15 dias após o patrocinador ter o primeiro conhecimento das reações adversas. Para casos fatais ou com risco de vida, o prazo máximo será de 7 dias para um relatório preliminar com outros 8 dias para a conclusão do relatório.

SAEs precisam ser relatados até o final do estudo na Holanda, conforme definido no protocolo

ANÁLISE ESTATÍSTICA

Parâmetros de estudo primário e secundário:

Os endpoints do estudo serão analisados ​​de acordo com os princípios de intenção de tratar. Todos os parâmetros de ponto final são variáveis ​​contínuas. Os dados serão calculados como média DP, mediana (faixa de percentil) de acordo com a natureza e distribuição da variável. As alterações dentro do grupo a partir da linha de base serão testadas com teste t pareado independente ou teste de postos sinalizados de Wilcoxon. As diferenças entre os grupos serão comparadas após 26 semanas entre Liraglutida e controle. A análise será realizada com SPSS. Será aplicado um nível de significância bilateral de p < 0,05.

DECLARAÇÃO DE REGULAMENTO

O estudo será conduzido de acordo com os princípios da "Declaração de Helsinque" (conforme alterado em Tóquio, Veneza e Hong Kong, Somerset West e Edimburgo) e de acordo com a Diretriz de Boas Práticas Clínicas (CPMP/ICH/135/95 - 17 de julho de 1996).

ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, ACOMPANHAMENTO E PUBLICAÇÃO

Tratamento e armazenamento de dados e documentos:

Os participantes do estudo recebem um nome de estudo com a letra "MAVI" seguida do número de inscrição (1-50). O nome do estudo é associado a um número de estudo de sete dígitos escolhido aleatoriamente. O número do estudo será usado para registrar o participante no Registro Eletrônico do Paciente do LUMC. Este arquivo será usado como registro geral do paciente, bem como coleta de medidas laboratoriais de rotina necessárias para o tratamento clínico e do estudo. As imagens de ressonância magnética serão arquivadas neste registro para que o anonimato seja resguardado. A lista de códigos de identificação do sujeito será armazenada pelo investigador principal e só poderá ser acessada pelo investigador principal e pelo líder do projeto. Os dados extraídos do arquivo do estudo no Registro Eletrônico do Paciente e das imagens de RM serão salvos em um arquivo SPSS. A partir deste arquivo, a verdadeira identidade dos participantes do estudo não pode ser descoberta. Os dados serão armazenados por quinze anos. As amostras de sangue serão congeladas e armazenadas anonimamente usando o nome e o número do estudo mencionados acima. Para testes laboratoriais ad hoc de inflamatórios, endócrinos e outros biomarcadores, as amostras de sangue serão mantidas por um período máximo de três anos. As amostras de sangue são acessíveis exclusivamente pela equipe de investigadores.

Para garantir que, em emergências médicas, a participação do paciente no estudo seja aparente, cada paciente receberá um prontuário no prontuário eletrônico do paciente. Nesse arquivo pessoal, o investigador mencionará o número do estudo do paciente, incluindo o procedimento para descegamento e notificação dos investigadores. Nesse arquivo será armazenado o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado pelo paciente.

Política de divulgação e publicação pública: A análise dos dados será realizada pelos investigadores. A Novo Nordisk não tem nenhum papel na análise de dados e/ou publicação dos resultados do estudo em artigos revisados ​​por pares. Os resultados do estudo serão submetidos a artigos revisados ​​por pares, também caso a hipótese não tenha sido comprovada.