Wirkung von Liraglutid auf kardiovaskuläre Endpunkte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 südasiatischer Abstammung (MAGNA VICTORIA)

REKRUTIERUNGS- UND ÜBERPRÜFUNGSVERFAHREN DER STUDIENPOPULATION

Die Patienten werden aus den Ambulanzen des Leiden University Medical Center, Allgemeinmedizinern, örtlichen Krankenhäusern und durch Anzeigen rekrutiert. Patienteneigene Physiker werden gebeten, geeignete Patienten auf die Möglichkeit der Studienteilnahme hinzuweisen. Bei Interesse werden die Patienten vom Studienleiter informiert. Das Screening besteht aus einer Anamnese, einer körperlichen Untersuchung, bestehend aus der Messung von Körpergröße, Körpergewicht, Herzfrequenz, Blutdruck und einer Untersuchung von Thorax und Abdomen. Weiterhin werden Laboruntersuchungen und ein Ruhe-EKG durchgeführt. Wenn der Patient zur Teilnahme an der Studie geeignet und bereit ist und die Einverständniserklärung unterschrieben hat, wird der Patient eingeschlossen. Die Einwilligung nach Aufklärung muss eingeholt werden, bevor studienbezogene Aktivitäten stattfinden. Nach Aufnahme in das Studienprotokoll werden der behandelnde Arzt und Hausarzt des Patienten benachrichtigt.

BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE

Klinisch relevante Unterschiede und Standardabweichungen von zwei Studien wurden ausgewählt, um Daten für die Stichprobengrößenberechnung zu generieren. Die Daten, die wir verwendet haben, um die Genauigkeit der MRT-Beurteilung der Herzfunktion einzubeziehen, wurden aus einer Studie generiert, die von unserer Gruppe mit Pioglitazon vs. Metformin zu Herzfunktionsparametern durchgeführt wurde. Zur Abschätzung der Wirkung der GLP-1-Therapie auf die Herzfunktion liegen uns lediglich Daten einer Pilotstudie mit acht DM2-Patienten mit Herzinsuffizienz vor. Bei einer Power von 90 % und Alpha = 0,05 werden Gruppen von 9 bis 17 Patienten benötigt. In einer vergleichbaren Studie lag die Drop-out-Rate bei 10 %. Unter Berücksichtigung, dass die untersuchte Population eine signifikant bessere systolische Funktion aufweisen wird als die von Sokos et al. untersuchten Patienten mit Herzinsuffizienz, können die Unterschiede kleiner sein. Zusammenfassend schätzen die Prüfärzte, dass sie bei 25 Patienten in jeder Gruppe ein klinisch relevantes, signifikantes Ergebnis mit 90 % Aussagekraft und Alpha = 0,05 erkennen können.

VERWENDUNG VON CO-INTERVENTION

Die Patienten sollten die oralen blutzuckersenkenden Medikamente während der Studie weiterhin einnehmen. Für die glykämische Kontrolle nach Beginn des Studienmedikaments wird die aktuelle klinische Richtlinie befolgt.

Das glykämische Management während der Studie wird wie in Anhang 1 beschrieben durchgeführt. Um das potenzielle Risiko einer Hypoglykämie zu vermeiden, wird ein strenger Überwachungs- und Therapieanpassungsplan angewendet, der das Risiko einer Hypoglykämie weitgehend verhindert. Darüber hinaus werden die Patienten angewiesen, eine hypo- oder hyperglykämische Episode zu erkennen und zu behandeln. Im unwahrscheinlichen Fall einer Hypo- oder Hyperglykämie werden entsprechende individuelle Anpassungen vorgenommen. Eine routinemäßige Selbstmessung des Blutzuckers durch die Studienteilnehmer wird einmal pro Woche durchgeführt. Darüber hinaus werden Patienten mit Insulin angewiesen, routinemäßige Selbstmessungen des Blutzuckers häufiger durchzuführen, wenn die Studienmedikation und/oder Insulindosis titriert wird.

Darüber hinaus werden die Patienten gebeten, ihre Ernährung oder ihr körperliches Aktivitätsniveau während des Studienzeitraums nicht zu ändern, und eine angemessene Empfängnisverhütung ist für die Studienteilnahme obligatorisch.

RANDOMISIERUNG, VERBLINDUNG UND BEHANDLUNGSZUWEISUNG

Nach dem medizinischen Screening und der gegenseitigen Zustimmung zur Teilnahme an der Studie werden die Patienten per Blockrandomisierung randomisiert, 1:1 stratifiziert nach Geschlecht und Insulinverwendung. Ein Randomisierungsplan wird vom Forschungsapotheker erstellt, der Mitarbeiter der Abteilung für Klinische Pharmazie ist. Codierte und versiegelte Umschläge für jeden Teilnehmer werden in der Abteilung für Radiologie aufbewahrt. Bei Sicherheitsproblemen stehen die versiegelten Umschläge dem Projektleiter und dem Projektleiter zur Verfügung. Im Falle eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses – oder eines medizinischen Notfalls, der die Kenntnis der Studienmedikation erfordert – wird der Randomisierungscode gebrochen. Um sicherzustellen, dass in medizinischen Notfällen die Studienteilnahme des Patienten ersichtlich ist, erhält jeder Patient eine Patientenakte im elektronischen Patientenregister. In dieser Personalakte wird die Studiennummer des Patienten inkl. Entblindungsverfahren und Benachrichtigung der Prüfärzte vermerkt. Nach Abschluss der gesamten Studie wird die Randomisierungsliste dem Hauptprüfarzt vom Apotheker zur Verfügung gestellt.

STUDIENVERFAHREN

Ausscheiden einzelner Probanden: Patienten können die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Der verantwortliche Prüfer kann einen Probanden auch zurückziehen, wenn die weitere Teilnahme seiner Meinung nach dem Wohl des Probanden abträglich ist. Patienten können auch im Falle von Protokollverstößen und Nichteinhaltung zurückgezogen werden. Wenn ein Proband von der Studie zurücktritt, wird eine medizinische Untersuchung durchgeführt. Im Falle eines Entzugs aufgrund eines schweren oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses werden entsprechende Labortests oder andere spezielle Untersuchungen durchgeführt. Schließlich können Patienten von der Studienteilnahme ausgeschlossen werden, wenn ein Zufallsbefund bei der MRT-Untersuchung – beispielsweise ein Malignom – das Verhältnis von Rechtfertigung zu Risiken / Nutzen beeinflusst.

Besondere Widerrufskriterien: nicht anwendbar

Ersatz einzelner Probanden nach Entzug: Patienten werden nach Entzug, nach der ersten Dosis der Studienmedikation, nicht ersetzt. Patienten können jedoch ersetzt werden, wenn zwischen der Randomisierung und der Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation ein Entzug stattgefunden hat (z. B. Entzug am ersten Studientag aufgrund von Klaustrophobie).

Nachsorge von Patienten, die von der Behandlung abgesetzt wurden: Die Nachsorge von Patienten nach Abbruch erfolgt durch den behandelnden Physiker (in den meisten Fällen Allgemeinmediziner). Unmittelbar nach Studienabbruch wird der behandelnde Arzt über den Zustand des Patienten und die Laborergebnisse informiert und ob der Patient in der Kontrollgruppe oder Interventionsgruppe war.

Vorzeitiger Studienabbruch: Beim Auftreten von drei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wird die Studie vorzeitig abgebrochen und ein unabhängiges Gremium beauftragt, die Sicherheit der Studie zu untersuchen. Darüber hinaus werden die Prüfärzte die Studie vorzeitig beenden, wenn die Anzahl der aus der Studie genommenen Probanden die für die Berechnung der Stichprobengröße verwendete Anzahl übersteigt, d. h. insgesamt 16 Personen.

UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE, SCHWERE UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE und VERMUTLICHE UNERWARTETE SCHWERE NEBENWIRKUNGEN

Nebenwirkungen (UE):

Unerwünschte Ereignisse sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Probanden während einer klinischen Studie auftritt, unabhängig davon, ob sie im Zusammenhang mit dem verwendeten Medikament oder den infundierten Arzneimitteln steht oder nicht. Alle unerwünschten Ereignisse, die spontan vom Probanden gemeldet oder vom Prüfer oder seinen Mitarbeitern beobachtet werden, werden auf dem Formular zur Erhebung von Daten zu unerwünschten Ereignissen aufgezeichnet. Die Intensität dieser unerwünschten Ereignisse wird vom Prüfarzt wie folgt eingestuft:

• Leicht: Unbehagen festgestellt, aber keine Störung der normalen täglichen Aktivität
• Mäßig: Unbehagen, das ausreicht, um die normale tägliche Aktivität zu reduzieren oder zu beeinträchtigen
• Schwerwiegend: Unfähigkeit zu arbeiten oder alltägliche Aktivitäten auszuführen. Alle unerwünschten Ereignisse werden aktiv abgefragt, indem die Frage gestellt wird: „Haben Sie seit unserem letzten Gespräch/Treffen irgendwelche Beschwerden gehabt?“ bei allen Besuchen. Alle unerwünschten Ereignisse werden verfolgt, bis sie abgeklungen sind oder bis eine stabile Situation erreicht ist. Je nach Ereignis können für die Nachsorge zusätzliche Tests oder medizinische Verfahren wie angegeben erforderlich sein.

Die Chronizität des Ereignisses wird vom Prüfarzt auf einer dreistufigen Skala wie unten definiert klassifiziert:

• Einzelanlass: Einzelereignis mit begrenzter Dauer
• Intermittierend Mehrere Episoden eines Ereignisses, jeweils von begrenzter Dauer
• Dauerhaft: Ereignis, das auf unbestimmte Zeit bestehen bleibt

Für jedes unerwünschte Ereignis wird die Beziehung zum verwendeten Medikament oder infundierten Medikament (eindeutig, wahrscheinlich, möglich, unbekannt, definitiv nicht) nach Einschätzung des Prüfarztes sowie alle Maßnahmen, die im Zusammenhang mit dem unerwünschten Ereignis ergriffen wurden, aufgezeichnet aufgezeichnet werden. Das Auftreten eines unerwünschten Ereignisses, das tödlich, lebensbedrohlich oder behindernd ist oder einen stationären Krankenhausaufenthalt erfordert oder eine angeborene Anomalie verursacht, wird gemäß den CHMP-Richtlinien als (vermutetes) „schwerwiegendes“ unerwünschtes Ereignis beschrieben und schriftlich an gemeldet die Ethikkommission der Medizin.

Darüber hinaus kopieren die Ermittler Novo Nordisk, wenn sie SARs und SUSARs an die zuständigen Behörden weiterleiten, und melden alle SARs im Zusammenhang mit Novo Nordisk-Produkten an Novo Nordisk. Die Übermittlung an Novo Nordisk muss jedoch innerhalb von Tag 15 erfolgen, nachdem der Ermittler von einem gültigen Fall Kenntnis erlangt hat, unabhängig von den örtlichen Fristen für die Meldung an die Behörden. Alle Schwangerschaften bei Studienpatientinnen, die während der Anwendung eines Produkts von Novo Nordisk auftreten, müssen Novo Nordisk gemeldet werden.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs):

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis oder eine Wirkung, die bei jeder Dosis:

• führt zum Tod;
• (zum Zeitpunkt des Ereignisses) lebensbedrohlich ist;
• erfordert einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden stationären Krankenhausaufenthalts;
• zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt;
• eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler ist;
• Jedes andere wichtige medizinische Ereignis, das möglicherweise nicht zum Tod führt, lebensbedrohlich ist oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert, kann als schwerwiegende unerwünschte Erfahrung angesehen werden, wenn das Ereignis nach angemessener medizinischer Beurteilung das Subjekt gefährden oder einen Eingriff erfordern kann, um eines davon zu verhindern die oben aufgeführten Ergebnisse.

Der Sponsor meldet die SUE dem akkreditierten METC, das das Protokoll genehmigt hat, innerhalb von 15 Tagen, nachdem der Sponsor zum ersten Mal von den schwerwiegenden Nebenwirkungen Kenntnis erlangt hat.

SUEs, die zum Tode führen oder lebensbedrohlich sind, sollten beschleunigt gemeldet werden. Die beschleunigte Meldung erfolgt spätestens 7 Tage, nachdem der verantwortliche Prüfarzt erstmals von der Nebenwirkung Kenntnis erlangt hat. Dies gilt für einen vorläufigen Bericht mit weiteren 8 Tagen für die Fertigstellung des Berichts.

Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSARs):

Unerwartete Nebenwirkungen sind SUSARs, wenn die folgenden drei Bedingungen erfüllt sind:

1. das Ereignis muss ernst sein
2. es muss eine gewisse Wahrscheinlichkeit bestehen, dass es sich bei dem Ereignis um eine schädliche und - unerwünschte Reaktion auf das untersuchte Arzneimittel handelt, unabhängig von der verabreichten Dosis;

3. Die Nebenwirkung muss unerwartet eintreten, d. h. Art und Schwere der Nebenwirkung stimmen nicht mit den Produktinformationen überein, wie sie aufgezeichnet sind in:

   • Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) für ein zugelassenes Arzneimittel;
   • Investigator's Brochure für ein nicht zugelassenes Arzneimittel.

Der Sponsor meldet alle SUSARs gemäß den Anforderungen der Mitgliedstaaten beschleunigt an die zuständigen Behörden in anderen Mitgliedstaaten.

Die beschleunigte Meldung erfolgt spätestens 15 Tage, nachdem der Sponsor erstmals von den Nebenwirkungen Kenntnis erlangt hat. Bei tödlichen oder lebensbedrohlichen Fällen beträgt die Frist maximal 7 Tage für einen vorläufigen Bericht mit weiteren 8 Tagen für die Fertigstellung des Berichts.

SUEs müssen bis zum Ende der Studie in den Niederlanden gemeldet werden, wie im Protokoll definiert

STATISTISCHE ANALYSE

Primäre und sekundäre Studienparameter:

Die Studienendpunkte werden nach Intention-to-treat-Prinzipien analysiert. Alle Endpunktparameter sind kontinuierliche Variablen. Die Daten werden je nach Art und Verteilung der Variablen als Mittelwert SD, Median (Perzentilbereich) berechnet. Innerhalb der Gruppe werden Änderungen gegenüber dem Ausgangswert mit einem unabhängigen gepaarten t-Test oder einem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test getestet. Die Unterschiede zwischen den Gruppen werden nach 26 Wochen zwischen Liraglutid und der Kontrolle verglichen. Die Analyse wird mit SPSS durchgeführt. Es wird ein zweiseitiges Signifikanzniveau von p < 0,05 angewendet.

VERORDNUNGSERKLÄRUNG

Die Studie wird gemäß den Grundsätzen der „Erklärung von Helsinki“ (in der in Tokio, Venedig und Hongkong, Somerset West und Edinburgh geänderten Fassung) und in Übereinstimmung mit der Leitlinie für gute klinische Praxis (CPMP/ICH/135/95 - 17. Juli 1996).

VERWALTUNGSASPEKTE, ÜBERWACHUNG UND VERÖFFENTLICHUNG

Handhabung und Speicherung von Daten und Dokumenten:

Den Studienteilnehmern wird ein Studienname mit dem Buchstaben „MAVI“ gefolgt von der Registrierungsnummer (1-50) bereitgestellt. Der Studienname ist mit einer zufällig gewählten siebenstelligen Studiennummer gekoppelt. Die Studiennummer wird verwendet, um den Teilnehmer im elektronischen Patientenregister des LUMC zu registrieren. Diese Datei wird als allgemeine Patientenakte sowie als Sammlung von routinemäßigen Labormessungen verwendet, die für die klinische und Studienbehandlung benötigt werden. Die MRT-Bilder werden unter diesem Register abgelegt, so dass die Anonymität gewahrt bleibt. Die Probandenidentifikationscodeliste wird vom Hauptforscher gespeichert und ist nur für den Hauptforscher und den Projektleiter zugänglich. Die aus der Studiendatei im Elektronischen Patientenregister und aus den MRT-Bildern extrahierten Daten werden in einer SPSS-Datei gespeichert. Aus dieser Datei kann die wahre Identität der Studienteilnehmer nicht ermittelt werden. Die Daten werden fünfzehn Jahre lang gespeichert. Die Blutproben werden eingefroren und unter Verwendung des oben genannten Studiennamens und der Studiennummer anonym aufbewahrt. Für Ad-hoc-Labortests von entzündlichen, endokrinen und anderen Biomarkern werden Blutproben für einen Zeitraum von maximal drei Jahren aufbewahrt. Die Blutproben sind ausschließlich dem Untersuchungsteam zugänglich.

Um sicherzustellen, dass in medizinischen Notfällen die Studienteilnahme des Patienten ersichtlich ist, erhält jeder Patient eine Patientenakte im elektronischen Patientenregister. In dieser Personalakte wird der Prüfarzt die Studiennummer des Patienten einschließlich des Verfahrens zur Entblindung und Benachrichtigung der Prüfärzte angeben. In dieser Datei wird die unterschriebene Einwilligungserklärung des Patienten gespeichert.

Offenlegungs- und Veröffentlichungspolitik: Die Datenanalyse wird von den Ermittlern durchgeführt. Novo Nordisk spielt keine Rolle bei der Datenanalyse und/oder Veröffentlichung der Ergebnisse der Studie in Peer-Review-Papieren. Die Ergebnisse der Studie werden begutachteten Arbeiten vorgelegt, auch wenn die Hypothese nicht bewiesen wurde.