Effet du liraglutide sur les paramètres cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 d'origine sud-asiatique (MAGNA VICTORIA)

PROCÉDURE DE RECRUTEMENT ET DE SÉLECTION DE LA POPULATION À L'ÉTUDE

Les patients seront recrutés dans les cliniques externes du centre médical universitaire de Leiden, les médecins généralistes, les hôpitaux locaux et par annonce. Les physiciens des patients seront invités à indiquer aux patients éligibles la possibilité de participer à l'étude. S'ils sont intéressés, les patients seront informés par l'investigateur principal. Le dépistage consistera en un historique médical, un examen physique comprenant la mesure de la taille, du poids corporel, de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle et un examen du thorax et de l'abdomen. De plus, des tests de laboratoire et un ECG de repos seront effectués. Si le patient est éligible et disposé à participer à l'étude, et a signé le consentement éclairé, le patient sera inclus. Le consentement éclairé doit être obtenu avant toute activité liée à l'essai. Après inclusion dans le protocole d'étude, le médecin traitant et le médecin généraliste du patient seront prévenus.

CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

Les différences cliniquement pertinentes et les écarts-types de deux études ont été choisis pour générer des données pour le calcul de la taille de l'échantillon. Les données que nous avons utilisées pour intégrer la précision de l'évaluation IRM de la fonction cardiaque ont été générées par une étude réalisée par notre groupe avec la pioglitazone vs la metformine sur les paramètres de la fonction cardiaque. Pour estimer l'effet de la thérapie GLP-1 sur la fonction cardiaque, nous ne disposons que des données d'une étude pilote avec huit patients DM2 souffrant d'insuffisance cardiaque. Avec une puissance de 90% et alpha = 0,05, des groupes variant de 9 à 17 patients seront nécessaires. Dans un essai comparable, le taux d'abandon était de 10 %. Si l'on tient compte du fait que la population étudiée aura une fonction systolique significativement meilleure que les patients insuffisants cardiaques étudiés par Sokos et al, les différences peuvent être plus faibles. En conclusion, les investigateurs estiment pouvoir détecter un résultat cliniquement pertinent et significatif avec une puissance de 90 % et alpha = 0,05 avec 25 patients dans chaque groupe.

RECOURS À LA CO-INTERVENTION

Les patients doivent continuer à utiliser les hypoglycémiants oraux pendant l'étude. Pour le contrôle glycémique après l'initiation du médicament à l'étude, les directives cliniques actuelles seront suivies.

La gestion de la glycémie pendant l'étude sera effectuée comme décrit dans l'annexe 1. Pour éviter le risque potentiel d'hypoglycémie, un programme rigoureux de surveillance et d'ajustement thérapeutique sera appliqué, ce qui préviendra dans une large mesure le risque d'hypoglycémie. De plus, les patients apprendront comment reconnaître et gérer un épisode hypo ou hyperglycémique. Des ajustements individualisés appropriés seront effectués dans le cas peu probable d'un épisode hypo ou hyperglycémique. L'auto-mesure de routine de la glycémie par les participants à l'étude sera effectuée une fois par semaine. De plus, les patients sous insuline seront invités à effectuer une auto-mesure de routine de la glycémie plus fréquemment lorsque le médicament à l'étude et/ou le dosage de l'insuline sont titrés.

De plus, il est demandé aux patients de ne pas modifier leur alimentation ou leur niveau d'activité physique pendant la période d'étude et une contraception adéquate est obligatoire pour participer à l'étude.

RANDOMISATION, AVEUGLEMENT ET ATTRIBUTION DES TRAITEMENTS

Après le dépistage médical et l'accord mutuel de participation à l'étude, les patients seront randomisés par randomisation en bloc, stratifiés 1:1 pour le sexe et l'utilisation d'insuline. Un calendrier de randomisation sera préparé par le pharmacien chercheur qui est employé au Département de pharmacie clinique. Les enveloppes codées et scellées de chaque participant seront conservées au service de radiologie. En cas de problèmes de sécurité, les enveloppes scellées sont facilement accessibles au chercheur principal et au chef de projet. En cas d'événement indésirable grave - ou d'urgence médicale nécessitant la connaissance du médicament à l'étude - le code de randomisation sera brisé. Afin de garantir qu'en cas d'urgence médicale, la participation du patient à l'étude soit évidente, chaque patient recevra un dossier patient dans le registre électronique des patients. Dans ce dossier personnel, le numéro d'étude du patient incluant la procédure de levée de l'insu et la notification des investigateurs sera mentionné. Lorsque l'ensemble de l'étude sera terminé, la liste de randomisation sera fournie à l'investigateur principal par le pharmacien.

PROCÉDURES D'ÉTUDE

Retrait de sujets individuels : les patients peuvent quitter l'étude à tout moment pour n'importe quelle raison s'ils le souhaitent sans aucune conséquence. L'investigateur responsable peut également retirer un sujet si la poursuite de la participation est à son avis délétère pour le bien-être du sujet. Les patients peuvent également être retirés en cas de violation du protocole et de non-conformité. Lorsqu'un sujet se retire de l'étude, un examen médical sera effectué. En cas de retrait en raison d'un événement indésirable grave ou grave, des tests de laboratoire appropriés ou d'autres examens spéciaux seront effectués. Enfin, les patients peuvent être retirés de la participation à l'étude si une découverte fortuite à l'examen IRM - par exemple une tumeur maligne - influence le rapport justification/risques/bénéfices.

Critères spécifiques de retrait : non applicable

Remplacement des sujets individuels après le retrait : les patients ne seront pas remplacés après le retrait, après la première dose du médicament à l'étude. Cependant, les patients peuvent être remplacés lorsque le sevrage a eu lieu entre la randomisation et l'administration de la première dose du médicament à l'étude (par exemple sevrage le premier jour de l'étude en raison d'une claustrophobie).

Suivi des sujets retirés du traitement : Le suivi des patients après retrait sera fait par le physicien traitant (médecin généraliste dans la plupart des cas). Immédiatement après le retrait de l'étude, le physicien traitant sera mis à jour sur l'état du patient et les résultats de laboratoire et si le patient faisait partie du groupe témoin ou du groupe d'intervention.

Arrêt prématuré de l'étude : en cas d'incidence de trois événements indésirables graves, l'étude sera arrêtée prématurément et un comité indépendant sera chargé d'enquêter sur la sécurité de l'essai. De plus, les investigateurs mettront fin prématurément à l'étude lorsque le nombre de sujets retirés de l'étude dépassera le nombre utilisé pour le calcul de la taille de l'échantillon, soit 16 individus au total.

ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES, ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES GRAVES et RÉACTIONS INDÉSIRABLES GRAVES INATTENDUES SUSPECTÉES

Événements indésirables (EI) :

Les événements indésirables sont définis comme toute expérience indésirable survenant à un sujet au cours d'un essai clinique, qu'elle soit ou non considérée comme liée au médicament utilisé ou aux médicaments perfusés. Tous les événements indésirables signalés spontanément par le sujet ou observés par l'investigateur ou son personnel seront enregistrés sur le formulaire de collecte de données sur les événements indésirables. L'intensité de ces événements indésirables sera graduée par l'investigateur comme suit :

• Léger : Inconfort noté mais pas de perturbation de l'activité quotidienne normale
• Modéré : Inconfort suffisant pour réduire ou affecter l'activité quotidienne normale
• Grave : incapacité à travailler ou à effectuer des activités quotidiennes. Tous les événements indésirables seront interrogés activement en posant la question : « Avez-vous eu des plaintes depuis la dernière fois que nous avons parlé/rencontré ? » à toutes les visites. Tous les événements indésirables seront suivis jusqu'à ce qu'ils aient diminué ou jusqu'à ce qu'une situation stable soit atteinte. Selon l'événement, le suivi peut nécessiter des tests supplémentaires ou des procédures médicales, comme indiqué.

La chronicité de l'événement sera classée par l'investigateur sur une échelle en trois items telle que définie ci-dessous :

• Occasion unique : événement unique à durée limitée
• Intermittent Plusieurs épisodes d'un événement, chacun d'une durée limitée
• Persistant : événement qui persiste indéfiniment

Pour chaque événement indésirable, la relation avec le médicament utilisé ou le médicament perfusé (certaine, probable, possible, inconnue, définitivement non) telle que jugée par l'investigateur, sera enregistrée, ainsi que toute action entreprise en relation avec l'événement indésirable, sera être enregistré. La survenue d'un événement indésirable mortel, menaçant le pronostic vital, invalidant ou nécessitant une hospitalisation, ou provoquant une anomalie congénitale, sera décrite conformément aux directives du CHMP comme un événement indésirable "grave" (suspecté) et sera notifiée par écrit à le comité d'éthique médicale.

En outre, les enquêteurs mettront en copie Novo Nordisk lors de l'envoi des SAR et des SUSAR aux autorités compétentes et signaleront tous les SAR liés au produit Novo Nordisk à Novo Nordisk. La soumission à Novo Nordisk doit cependant avoir lieu dans le 15e jour suivant la prise de connaissance par l'enquêteur d'un cas valide, quels que soient les délais locaux de signalement aux autorités. Toutes les grossesses chez les patientes de l'essai survenant pendant l'utilisation d'un produit Novo Nordisk doivent être signalées à Novo Nordisk.

Événements indésirables graves (EIG) :

Un événement indésirable grave est tout événement ou effet médical indésirable qui, à n'importe quelle dose :

• entraîne la mort ;
• met sa vie en danger (au moment de l'événement);
• nécessite une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation existante des patients hospitalisés ;
• entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante ;
• est une anomalie congénitale ou malformation congénitale ;
• Tout autre événement médical important qui peut ne pas entraîner la mort, mettre la vie en danger ou nécessiter une hospitalisation peut être considéré comme une expérience indésirable grave lorsque, sur la base d'un jugement médical approprié, l'événement peut mettre en danger le sujet ou peut nécessiter une intervention pour prévenir l'un des les résultats énumérés ci-dessus.

Le promoteur signalera les EIG au METC accrédité qui a approuvé le protocole, dans les 15 jours suivant la première connaissance par le promoteur des effets indésirables graves.

Les EIG qui entraînent la mort ou mettent la vie en danger doivent être signalés rapidement. La notification accélérée aura lieu au plus tard 7 jours après que l'investigateur responsable a eu connaissance pour la première fois de l'effet indésirable. Il s'agit d'un rapport préliminaire avec 8 jours supplémentaires pour l'achèvement du rapport.

Effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR) :

Les effets indésirables inattendus sont des SUSAR si les trois conditions suivantes sont remplies :

1. l'événement doit être grave
2. il doit exister un certain degré de probabilité que l'événement soit une - réaction nocive et indésirable au médicament à l'étude, quelle que soit la dose administrée ;

3. l'effet indésirable doit être inattendu, c'est-à-dire que la nature et la gravité de l'effet indésirable ne sont pas en accord avec les informations sur le produit telles qu'enregistrées dans :

   • Résumé des caractéristiques du produit (RCP) d'un médicament autorisé ;
   • Brochure de l'investigateur pour un médicament non autorisé.

Le promoteur signalera rapidement tous les SUSAR aux autorités compétentes des autres États membres, conformément aux exigences des États membres.

La déclaration accélérée aura lieu au plus tard 15 jours après que le promoteur a eu connaissance pour la première fois des effets indésirables. Pour les cas mortels ou mettant la vie en danger, le délai sera de 7 jours maximum pour un rapport préliminaire avec 8 jours supplémentaires pour l'achèvement du rapport.

Les EIG doivent être signalés jusqu'à la fin de l'étude aux Pays-Bas, comme défini dans le protocole

ANALYSES STATISTIQUES

Paramètres d'étude primaires et secondaires :

Les critères d'évaluation de l'étude seront analysés selon les principes de l'intention de traiter. Tous les paramètres de point final sont des variables continues. Les données seront calculées en tant que moyenne SD, médiane (plage de centiles) selon la nature et la distribution de la variable. Au sein du groupe, les changements par rapport à la ligne de base seront testés avec un test t apparié indépendant ou un test de rang signé de Wilcoxon. Les différences entre les groupes seront comparées après 26 semaines entre le Liraglutide et le contrôle. L'analyse sera effectuée avec SPSS. Un niveau de signification bilatéral de p < 0,05 sera appliqué.

ÉNONCÉ DE RÈGLEMENT

L'étude sera menée selon les principes de la « Déclaration d'Helsinki » (telle que modifiée à Tokyo, Venise et Hong Kong, Somerset West et Édimbourg) et conformément aux lignes directrices pour les bonnes pratiques cliniques (CPMP/ICH/135/95 - 17 juillet 1996).

ASPECTS ADMINISTRATIFS, SUIVI ET PUBLICATION

Manipulation et stockage des données et des documents :

Les participants à l'étude reçoivent un nom d'étude composé de la lettre "MAVI" suivie du numéro d'inscription (1-50). Le nom de l'étude est associé à un numéro d'étude à sept chiffres choisi au hasard. Le numéro d'étude sera utilisé pour enregistrer le participant dans le registre électronique des patients du LUMC. Ce fichier sera utilisé comme dossier général du patient, ainsi que pour la collecte des mesures de laboratoire de routine nécessaires au traitement clinique et à l'étude. Les images IRM seront archivées dans ce registre afin que l'anonymat soit préservé. La liste des codes d'identification du sujet sera stockée par le chercheur principal et ne sera accessible que par le chercheur principal et le chef de projet. Les données extraites du dossier d'étude dans le registre électronique des patients et des images IRM seront enregistrées dans un fichier SPSS. À partir de ce fichier, la véritable identité des participants à l'étude ne peut être découverte. Les données seront conservées pendant quinze ans. Les échantillons de sang seront congelés et stockés de manière anonyme en utilisant le nom et le numéro de l'étude mentionnés ci-dessus. Pour les tests de laboratoire ad hoc de biomarqueurs inflammatoires, endocriniens et autres, les échantillons de sang seront conservés pendant une période maximale de trois ans. Les échantillons de sang sont uniquement accessibles par l'équipe d'enquêteurs.

Afin de garantir qu'en cas d'urgence médicale, la participation du patient à l'étude soit évidente, chaque patient recevra un dossier patient dans le registre électronique des patients. Dans ce dossier personnel, l'investigateur mentionnera le numéro d'étude du patient incluant la procédure de levée de l'aveugle et la notification des investigateurs. Dans ce fichier, le formulaire de consentement éclairé signé du patient sera stocké.

Politique de divulgation publique et de publication : L'analyse des données sera effectuée par les enquêteurs. Novo Nordisk n'a aucun rôle dans l'analyse des données et/ou la publication des résultats de l'essai dans des articles évalués par des pairs. Les résultats de l'étude seront soumis à des articles évalués par des pairs, même si l'hypothèse n'a pas été prouvée.