Efecto de la liraglutida en los criterios de valoración cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de ascendencia sudasiática (MAGNA VICTORIA)

PROCEDIMIENTO DE RECLUTAMIENTO Y SELECCIÓN DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO

Los pacientes serán reclutados de las clínicas ambulatorias del Centro Médico de la Universidad de Leiden, médicos generales, hospitales locales y por publicidad. Se pedirá a los propios físicos de los pacientes que indiquen a los pacientes elegibles la oportunidad de participar en el estudio. Si están interesados, los pacientes serán informados por el investigador principal. El tamizaje consistirá en una historia clínica, examen físico consistente en medición de talla, peso corporal, frecuencia cardiaca, presión arterial y examen de tórax y abdomen. Además se realizarán pruebas de laboratorio y ECG de reposo. Si el paciente es elegible y está dispuesto a participar en el estudio, y ha firmado el consentimiento informado, el paciente será incluido. Se debe obtener el consentimiento informado antes de que se lleven a cabo actividades relacionadas con el ensayo. Después de la inclusión en el protocolo del estudio, se notificará al médico tratante y al médico de cabecera del paciente.

CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA

Se eligieron las diferencias clínicamente relevantes y las desviaciones estándar de dos estudios para generar datos para el cálculo del tamaño de la muestra. Los datos que utilizamos para incorporar la precisión de la evaluación de la función cardíaca por resonancia magnética se generaron a partir de un estudio realizado por nuestro grupo con pioglitazona frente a metformina sobre los parámetros de la función cardíaca. Para estimar el efecto de la terapia con GLP-1 sobre la función cardiaca, solo disponemos de datos de un estudio piloto con ocho pacientes DM2 con insuficiencia cardiaca. Con una potencia del 90% y alfa = 0,05, se necesitarán grupos de 9 a 17 pacientes. En un ensayo comparable, la tasa de abandono fue del 10%. Teniendo en cuenta que la población estudiada tendrá una función sistólica significativamente mejor que los pacientes con insuficiencia cardíaca estudiados por Sokos et al, las diferencias pueden ser menores. En conclusión, los investigadores estiman poder detectar un resultado clínicamente relevante y significativo con una potencia del 90 % y alfa = 0,05 con 25 pacientes en cada grupo.

USO DE CO-INTERVENCIÓN

Los pacientes deben continuar usando los medicamentos hipoglucemiantes orales durante el estudio. Para el control glucémico después del inicio del fármaco del estudio, se seguirán las pautas clínicas actuales.

El control de la glucemia durante el estudio se realizará como se describe en el apéndice 1. Para evitar el riesgo potencial de hipoglucemia, se aplicará un riguroso calendario de seguimiento y ajuste de la terapia, lo que evitará en gran medida el riesgo de hipoglucemia. Además, se instruirá a los pacientes sobre cómo reconocer y manejar un episodio de hipoglucemia o hiperglucemia. Se realizarán los ajustes individualizados apropiados en el improbable caso de un episodio de hipo o hiperglucemia. La automedición de rutina de glucosa en sangre por parte de los participantes del estudio se realizará una vez por semana. Además, a los pacientes con insulina se les indicará que realicen automediciones rutinarias de la glucosa en sangre con mayor frecuencia cuando se titule la medicación del estudio y/o la dosis de insulina.

Además, se les pide a los pacientes que no cambien su dieta o nivel de actividad física durante el período de estudio y es obligatoria la anticoncepción adecuada para participar en el estudio.

ALEATORIZACIÓN, CEGAMIENTO Y ASIGNACIÓN DE TRATAMIENTO

Después de la selección médica y el acuerdo mutuo de participación en el estudio, los pacientes serán aleatorizados por aleatorización en bloques, estratificados 1:1 por género y uso de insulina. El farmacéutico investigador que es empleado del Departamento de Farmacia Clínica preparará un calendario de aleatorización. Los sobres codificados y sellados de cada participante se guardarán en el departamento de Radiología. En caso de problemas de seguridad, los sobres sellados están fácilmente disponibles para el investigador principal y el líder del proyecto. En caso de un evento adverso grave, o una emergencia médica que requiera el conocimiento del medicamento del estudio, se descifrará el código de aleatorización. Para asegurar que en emergencias médicas, la participación del paciente en el estudio sea evidente, cada paciente recibirá un archivo de paciente en el registro electrónico de pacientes. En este expediente personal se mencionará el número de estudio del paciente incluyendo el procedimiento de desenmascaramiento y notificación a los investigadores. Cuando se complete todo el estudio, el farmacéutico proporcionará la lista de aleatorización al investigador principal.

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO

Retiro de sujetos individuales: Los pacientes pueden abandonar el estudio en cualquier momento y por cualquier motivo si así lo desean sin ninguna consecuencia. El investigador responsable también puede retirar a un sujeto si, en su opinión, la participación continua es perjudicial para el bienestar del sujeto. Los pacientes también pueden ser retirados en caso de violaciones e incumplimiento del protocolo. Cuando un sujeto se retira del estudio, se realizará un examen médico. En caso de retiro debido a un evento adverso severo o grave, se realizarán las pruebas de laboratorio apropiadas u otros exámenes especiales. Finalmente, los pacientes pueden retirarse de la participación en el estudio si un hallazgo incidental en el examen de resonancia magnética, por ejemplo, una neoplasia maligna, influye en la relación de justificación versus riesgos/beneficios.

Criterios específicos de desistimiento: no aplicable

Reemplazo de sujetos individuales después del retiro: los pacientes no serán reemplazados después del retiro, después de la primera dosis del medicamento del estudio. Sin embargo, los pacientes pueden ser reemplazados cuando el retiro tuvo lugar entre la aleatorización y la administración de la primera dosis del medicamento del estudio (por ejemplo, retiro el primer día del estudio debido a claustrofobia).

Seguimiento de los sujetos retirados del tratamiento: El seguimiento de los pacientes después de la retirada será realizado por el médico tratante (médico general en la mayoría de los casos). Inmediatamente después de la retirada del estudio, el médico tratante recibirá información actualizada sobre el estado del paciente y los resultados de laboratorio y si el paciente estaba en el grupo de control o en el grupo de intervención.

Terminación prematura del estudio: en caso de que se produzcan tres eventos adversos graves, el estudio se terminará prematuramente y se solicitará a un comité independiente que investigue la seguridad del ensayo. Además, los investigadores terminarán prematuramente el estudio cuando el número de sujetos retirados del estudio exceda el número utilizado para el cálculo del tamaño de la muestra, es decir, 16 individuos en total.

EVENTOS ADVERSOS, EVENTOS ADVERSOS GRAVES y SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS GRAVES INESPERADAS

Eventos adversos (EA):

Los eventos adversos se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurre a un sujeto durante un ensayo clínico, ya sea que se considere o no relacionado con el medicamento utilizado o los fármacos infundidos. Todos los eventos adversos informados espontáneamente por el sujeto u observados por el investigador o su personal se registrarán en el formulario de recopilación de datos de eventos adversos. El investigador calificará la intensidad de estos eventos adversos de la siguiente manera:

• Leve: molestia notada pero sin interrupción de la actividad diaria normal
• Moderado: Malestar suficiente para reducir o afectar la actividad diaria normal
• Severo: Incapacidad para trabajar o realizar la actividad diaria Todos los eventos adversos se investigarán activamente haciendo la pregunta: "¿Ha tenido alguna queja desde la última vez que hablamos/nos reunimos?" en todas las visitas. Todos los eventos adversos serán seguidos hasta que hayan disminuido, o hasta que se alcance una situación estable. Según el evento, el seguimiento puede requerir pruebas o procedimientos médicos adicionales, según se indique.

La cronicidad del evento será clasificada por el investigador en una escala de tres ítems como se define a continuación:

• Ocasión única: evento único con duración limitada
• Intermitente Varios episodios de un evento, cada uno de duración limitada
• Persistente: Evento que permanece indefinidamente

Para cada evento adverso, se registrará la relación con el medicamento utilizado o el fármaco infundido (definido, probable, posible, desconocido, definitivamente no) según lo juzgado por el investigador, así como cualquier acción emprendida en relación con el evento adverso. ser grabado. La aparición de un acontecimiento adverso que sea mortal, ponga en peligro la vida, incapacite o requiera la hospitalización de un paciente, o cause anomalías congénitas, se describirá de acuerdo con las directrices del CHMP como (sospecha de) acontecimientos adversos "graves" y se notificará por escrito a el Comité de Ética Médica.

Además, los investigadores copiarán a Novo Nordisk cuando envíen SAR y SUSAR a las autoridades competentes e informarán todos los SAR relacionados con el producto de Novo Nordisk a Novo Nordisk. Sin embargo, la presentación a Novo Nordisk debe realizarse dentro del día 15 desde que el investigador obtuvo conocimiento sobre un caso válido, sin importar los plazos locales para informar a las autoridades. Todos los embarazos en pacientes del ensayo que ocurran durante el uso de un producto de Novo Nordisk deben informarse a Novo Nordisk.

Eventos adversos graves (SAE):

Un evento adverso grave es cualquier acontecimiento o efecto médico adverso que, en cualquier dosis:

• resulta en la muerte;
• pone en peligro la vida (en el momento del evento);
• requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización de pacientes internados existentes;
• resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa;
• es una anomalía congénita o defecto de nacimiento;
• Cualquier otro evento médico importante que no provoque la muerte, ponga en peligro la vida o requiera hospitalización, puede considerarse una experiencia adversa grave cuando, según el juicio médico apropiado, el evento puede poner en peligro al sujeto o puede requerir una intervención para prevenir uno de los siguientes. los resultados enumerados anteriormente.

El patrocinador informará los SAEs al METC acreditado que aprobó el protocolo, dentro de los 15 días posteriores a que el patrocinador tenga conocimiento por primera vez de las reacciones adversas graves.

Los SAE que resulten en la muerte o pongan en peligro la vida deben informarse rápidamente. El informe acelerado ocurrirá a más tardar 7 días después de que el investigador responsable tenga conocimiento de la reacción adversa. Esto es para un informe preliminar con otros 8 días para completar el informe.

Sospecha de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR):

Las reacciones adversas inesperadas son SUSAR si se cumplen las tres condiciones siguientes:

1. el evento debe ser serio
2. debe haber un cierto grado de probabilidad de que el evento sea una reacción nociva y no deseada al medicamento en investigación, independientemente de la dosis administrada;

3. la reacción adversa debe ser inesperada, es decir, la naturaleza y la gravedad de la reacción adversa no concuerdan con la información del producto registrada en:

   • Resumen de las características del producto (RCP) de un medicamento autorizado;
   • Folleto del investigador de un medicamento no autorizado.

El patrocinador informará de forma expedita de todos los SUSAR a las autoridades competentes de otros Estados miembros, de acuerdo con los requisitos de los Estados miembros.

El informe acelerado ocurrirá a más tardar 15 días después de que el patrocinador tenga conocimiento por primera vez de las reacciones adversas. Para casos fatales o que amenacen la vida el plazo será máximo de 7 días para un informe preliminar con otros 8 días para la finalización del informe.

Los SAE deben informarse hasta el final del estudio dentro de los Países Bajos, como se define en el protocolo.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Parámetros de estudio primarios y secundarios:

Los criterios de valoración del estudio se analizarán de acuerdo con los principios de intención de tratar. Todos los parámetros de punto final son variables continuas. Los datos se calcularán como media DE, mediana (rango percentil) según la naturaleza y distribución de la variable. Los cambios dentro del grupo desde el inicio se probarán con la prueba t pareada independiente o la prueba de rango con signo de Wilcoxon. Las diferencias entre grupos se compararán después de 26 semanas entre liraglutida y el control. El análisis se realizará con SPSS. Se aplicará un nivel de significación bilateral de p < 0,05.

DECLARACIÓN DE REGLAMENTO

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la "Declaración de Helsinki" (modificada en Tokio, Venecia y Hong Kong, Somerset West y Edimburgo) y de acuerdo con la Guía de buenas prácticas clínicas (CPMP/ICH/135/95 - 17 de julio de 1996).

ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, SEGUIMIENTO Y PUBLICACIÓN

Manejo y almacenamiento de datos y documentos:

A los participantes del estudio se les proporciona un nombre de estudio con la letra "MAVI" seguido del número de inscripción (1-50). El nombre del estudio está asociado a un número de estudio de siete dígitos elegido al azar. El número de estudio se utilizará para registrar al participante en el Registro Electrónico de Pacientes del LUMC. Este archivo se utilizará como registro general del paciente, así como para la recopilación de las mediciones de laboratorio de rutina necesarias para el tratamiento clínico y del estudio. Las imágenes de resonancia magnética se archivarán bajo este registro para salvaguardar el anonimato. El investigador principal almacenará la lista de códigos de identificación de sujetos y solo el investigador principal y el líder del proyecto podrán acceder a ella. Los datos extraídos del archivo del estudio en el Registro Electrónico de Pacientes y de las imágenes de resonancia magnética se guardarán en un archivo SPSS. A partir de este archivo no se puede conocer la verdadera identidad de los participantes del estudio. Los datos se conservarán durante quince años. Las muestras de sangre se congelarán y almacenarán de forma anónima utilizando el nombre y el número de estudio mencionados anteriormente. Para las pruebas de laboratorio ad hoc de biomarcadores inflamatorios, endocrinos y otros, las muestras de sangre se conservarán durante un período máximo de tres años. Solo el equipo de investigadores puede acceder a las muestras de sangre.

Para asegurar que en emergencias médicas, la participación del paciente en el estudio sea evidente, cada paciente recibirá un archivo de paciente en el registro electrónico de pacientes. En este expediente personal, el investigador mencionará el número de estudio del paciente incluyendo el procedimiento de desenmascaramiento y notificación a los investigadores. En este archivo se almacenará el consentimiento informado firmado por el paciente.

Política de divulgación y publicación pública: El análisis de los datos será realizado por los investigadores. Novo Nordisk no participa en el análisis de datos ni en la publicación de los resultados del ensayo en artículos revisados ​​por pares. Los resultados del estudio se someterán a artículos revisados ​​por pares, también en caso de que la hipótesis no haya sido probada.