Effekt av Liraglutid på kardiovaskulära slutpunkter hos diabetes mellitus typ 2-patienter av sydasiatisk härkomst (MAGNA VICTORIA)

REKRYTERING OCH SCREENINGSPROCEDUR AV STUDIEPOPULATION

Patienter kommer att rekryteras från poliklinikerna vid Leiden University Medical Center, allmänläkare, lokala sjukhus och genom annonsering. Patienternas egna fysiker kommer att uppmanas att peka berättigade patienter till möjligheten att delta i studien. Vid intresse informeras patienterna av huvudutredaren. Screeningen kommer att bestå av sjukdomshistoria, fysisk undersökning bestående av mätning av längd, kroppsvikt, hjärtfrekvens, blodtryck samt undersökning av bröstkorg och buk. Dessutom kommer laboratorietester och vilo-EKG att utföras. Om patienten är berättigad och villig att delta i studien och har undertecknat det informerade samtycket, kommer patienten att inkluderas. Informerat samtycke måste erhållas innan någon rättegångsrelaterad verksamhet äger rum. Efter införande i studieprotokollet kommer patientens behandlande läkare och allmänläkare att meddelas.

BERÄKNING AV PROVSTORLEK

Kliniskt relevanta skillnader och standardavvikelser för två studier valdes för att generera data för beräkningen av provstorleken. De data vi använde för att införliva precisionen i MRT-bedömningen av hjärtfunktionen genererades av en studie utförd av vår grupp med pioglitazon vs metformin på hjärtfunktionsparametrar. För att uppskatta effekten av GLP-1-behandling på hjärtfunktionen har vi endast data från en pilotstudie med åtta DM2-patienter med hjärtsvikt. Med en styrka på 90 % och alfa = 0,05 kommer grupper varierande från 9 till 17 patienter att behövas. I ett jämförbart försök var bortfallet 10 %. Med tanke på att den studerade populationen kommer att ha en signifikant bättre systolisk funktion än hjärtsviktspatienterna som studerats av Sokos et al, kan skillnaderna vara mindre. Sammanfattningsvis uppskattar utredarna att de kan detektera ett kliniskt relevant, signifikant resultat med 90 % effekt och alfa = 0,05 med 25 patienter i varje grupp.

ANVÄNDNING AV SAMINTRVENTION

Patienter bör fortsätta att använda de orala glukossänkande läkemedlen under studien. För glykemisk kontroll efter initiering av studieläkemedlet kommer gällande kliniska riktlinjer att följas.

Glykemisk behandling under studien kommer att utföras enligt beskrivningen i bilaga 1. För att undvika den potentiella risken för hypoglykemi kommer ett rigoröst schema för övervakning och behandlingsjustering att tillämpas, vilket i stor utsträckning kommer att förhindra risken för hypoglykemi. Dessutom kommer patienterna att instrueras hur man känner igen och hanterar en hypo- eller hyperglykemisk episod. Lämpliga individualiserade justeringar kommer att göras i det osannolika fallet av en hypo- eller hyperglykemisk episod. Rutinmässig självmätning av blodsocker av studiedeltagarna kommer att utföras en gång i veckan. Dessutom kommer patienter med insulin att instrueras att utföra rutinmässig självmätning av blodsocker oftare när studiemedicinering och/eller insulindosering titreras.

Vidare uppmanas patienter att inte ändra sin diet eller nivå av fysisk aktivitet under studieperioden och adekvat preventivmedel är obligatoriskt för att delta i studien.

RANDOMISERING, BLINDING OCH BEHANDLINGSFÖRDELNING

Efter medicinsk screening och ömsesidig överenskommelse om deltagande i studien kommer patienter att randomiseras genom blockrandomisering, stratifierad 1:1 för kön och insulinanvändning. Ett randomiseringsschema kommer att utarbetas av forskningsfarmaceuten som är anställd vid Institutionen för klinisk farmaci. Kodade och förseglade kuvert för varje deltagare kommer att förvaras på avdelningen för radiologi. I händelse av säkerhetsproblem är de förseglade kuverten lätt tillgängliga för huvudutredaren och projektledaren. I händelse av en allvarlig biverkning - eller en medicinsk nödsituation som kräver kunskap om studiemedicinen - kommer randomiseringskoden att brytas. För att säkerställa att patientens deltagande i studien är uppenbart i medicinska nödfall kommer varje patient att få en patientfil i det elektroniska patientregistret. I denna personakt kommer patientens studienummer inklusive proceduren för avblindning och underrättelse till utredarna att nämnas. När hela studien är avslutad kommer randomiseringslistan att lämnas till huvudutredaren av farmaceuten.

STUDIEPROCEDURER

Återkallande av enskilda försökspersoner: Patienter kan lämna studien när som helst av vilken anledning som helst om de vill göra det utan några konsekvenser. Ansvarig utredare kan också dra tillbaka ett ämne om fortsatt deltagande enligt hans uppfattning är skadligt för försökspersonens välbefinnande. Patienter kan också dras tillbaka vid protokollöverträdelser och bristande efterlevnad. När en försöksperson drar sig ur studien kommer en läkarundersökning att göras. Vid utsättning på grund av en allvarlig eller allvarlig biverkning kommer lämpliga laboratorietester eller andra speciella undersökningar att utföras. Slutligen kan patienter dras tillbaka från studiedeltagandet om ett tillfälligt fynd vid MRT-undersökningen - till exempel en malignitet - påverkar förhållandet mellan motivering och risker / fördelar.

Särskilda kriterier för återkallelse: ej tillämpligt

Ersättning av individuella försökspersoner efter utsättning: Patienter kommer inte att ersättas efter utsättande, efter den första dosen av studiemedicin. Patienter kan dock ersättas när utsättning ägt rum mellan randomisering och administrering av den första dosen av studieläkemedlet (till exempel utsättning på första studiedagen på grund av klaustrofobi).

Uppföljning av patienter som tagits ur behandling: Uppföljning av patienter efter utsättning kommer att göras av behandlande fysiker (allmänläkare i de flesta fall). Omedelbart efter avslutad studie kommer den behandlande fysikern att uppdateras om patientens tillstånd och laboratorieresultat och om patienten var i kontrollgruppen eller interventionsgruppen.

För tidig avslutning av studien: I händelse av tre allvarliga biverkningar kommer studien att avslutas i förtid och en oberoende kommitté kommer att uppmanas att undersöka säkerheten i studien. Vidare kommer utredarna att avsluta studien i förtid när antalet försökspersoner som tagits ur studien överstiger det antal som används för beräkning av urvalsstorlek, dvs totalt 16 individer.

BIVERKNINGAR, ALLVARLIGA BIVERKNINGAR och MISSTÄNKTA OVÄNTADE ALLVARLIGA BIVERKNINGAR

Biverkningar (AE):

Biverkningar definieras som varje oönskad upplevelse som inträffar hos en patient under en klinisk prövning, oavsett om den anses relaterad till den använda medicinen eller de infunderade läkemedlen. Alla biverkningar som rapporteras spontant av försökspersonen eller observeras av utredaren eller hans/hennes personal kommer att registreras på datainsamlingsformuläret för biverkningar. Intensiteten av dessa biverkningar kommer att graderas av utredaren enligt följande:

• Mild: Obehag noterat men inga störningar av normal daglig aktivitet
• Måttlig: Obehag tillräckligt för att minska eller påverka normal daglig aktivitet
• Allvarlig: Oförmåga att arbeta eller utföra dagliga aktiviteter. Alla negativa händelser kommer aktivt att undersökas genom att ställa frågan: "Har du haft några klagomål sedan sist vi pratade/träffades?" vid alla besök. Alla negativa händelser kommer att följas tills de har avtagit eller tills en stabil situation har uppnåtts. Beroende på händelsen kan uppföljning kräva ytterligare tester eller medicinska procedurer enligt anvisningarna.

Händelsens kronicitet kommer att klassificeras av utredaren på en trepunktsskala enligt definitionen nedan:

• Enstaka tillfälle: Enstaka evenemang med begränsad varaktighet
• Intermittent Flera avsnitt av en händelse, var och en av begränsad varaktighet
• Ihållande: Händelse som kvarstår på obestämd tid

För varje biverkning kommer förhållandet till det använda läkemedlet eller infunderade läkemedlet (definitivt, troligt, möjligt, okänt, definitivt inte) som bedömts av utredaren att registreras, liksom alla åtgärder som vidtas i samband med biverkningen. spelas in. Förekomsten av en biverkning som är dödlig, livshotande, invalidiserande eller kräver sjukhusvistelse på sjukhus, eller orsakar medfödd anomali, kommer att beskrivas enligt CHMP:s riktlinjer som (misstänkta) "allvarliga" biverkningar och kommer att meddelas skriftligen till medicinsk-etiska kommittén.

Vidare kommer utredarna att kopiera Novo Nordisk när de påskyndar SAR och SUSAR till behöriga myndigheter och kommer att rapportera alla SAR relaterade till Novo Nordisks produkt till Novo Nordisk. Inlämningen till Novo Nordisk måste dock ske inom dag 15 från det att utredaren får kännedom om ett giltigt ärende oavsett lokala tidslinjer för rapportering till myndigheterna. Alla graviditeter hos försökspatienter som inträffar under användning av en Novo Nordisk-produkt måste rapporteras till Novo Nordisk.

Allvarliga biverkningar (SAE):

En allvarlig biverkning är varje ogynnsam medicinsk händelse eller effekt som vid valfri dos:

• resulterar i döden;
• är livshotande (vid tidpunkten för händelsen);
• kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintliga slutenvårdspatienters sjukhusvistelse;
• resulterar i bestående eller betydande funktionshinder eller oförmåga;
• är en medfödd anomali eller fosterskada;
• Alla andra viktiga medicinska händelser som kanske inte leder till döden, är livshotande eller kräver sjukhusvistelse, kan betraktas som en allvarlig negativ upplevelse när händelsen, baserat på lämplig medicinsk bedömning, kan äventyra försökspersonen eller kan kräva en intervention för att förhindra en av de resultat som anges ovan.

Sponsorn kommer att rapportera SAE:erna till den ackrediterade METC som godkände protokollet, inom 15 dagar efter att sponsorn har fått första kännedom om de allvarliga biverkningarna.

SAE som leder till döden eller är livshotande ska rapporteras påskyndat. Den påskyndade rapporteringen kommer att ske senast 7 dagar efter att den ansvariga utredaren har fått första kännedom om biverkningen. Detta är för en preliminär rapport med ytterligare 8 dagar för slutförande av rapporten.

Misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR):

Oväntade biverkningar är SUSAR om följande tre villkor är uppfyllda:

1. händelsen måste vara allvarlig
2. det måste finnas en viss grad av sannolikhet att händelsen är en skadlig och - oönskad reaktion på det undersökta läkemedlet, oavsett administrerad dos;

3. biverkningen måste vara oväntad, det vill säga att biverkningens art och svårighetsgrad inte överensstämmer med produktinformationen som registreras i:

   • Sammanfattning av produktegenskaper (SPC) för ett godkänt läkemedel;
   • Utredarbroschyr för ett otillåtet läkemedel.

Sponsorn kommer att rapportera påskyndade alla SUSAR till de behöriga myndigheterna i andra medlemsstater, i enlighet med medlemsstaternas krav.

Den påskyndade rapporteringen kommer att ske senast 15 dagar efter att sponsorn fått första kännedom om biverkningarna. För dödsfall eller livshotande fall är fristen högst 7 dagar för en preliminär rapport med ytterligare 8 dagar för komplettering av rapporten.

SAE måste rapporteras till slutet av studien i Nederländerna, enligt definitionen i protokollet

STATISTISK ANALYS

Primära och sekundära studieparametrar:

Studiens effektmått kommer att analyseras enligt intention-to-treat principer. Alla ändpunktsparametrar är kontinuerliga variabler. Data kommer att beräknas som medel-SD, median (percentilintervall) enligt variabelns art och fördelning. Inom grupp kommer förändringar från baslinjen att testas med oberoende parat t-test eller Wilcoxon signed-rank test. Skillnaderna mellan grupperna kommer att jämföras efter 26 veckor mellan Liraglutid och kontroll. Analys kommer att utföras med SPSS. En 2-sidig signifikansnivå på p < 0,05 kommer att tillämpas.

FÖRESKRIFTSUTTALANDE

Studien kommer att genomföras enligt principerna i "Helsingforsdeklarationen" (som ändrats i Tokyo, Venedig och Hongkong, Somerset West och Edinburgh) och i enlighet med riktlinjerna för god klinisk praxis (CPMP/ICH/135/95) - 17 juli 1996).

ADMINISTRATIVA ASPEKTER, ÖVERVAKNING OCH PUBLICERING

Hantering och lagring av data och dokument:

Studiedeltagare får ett studienamn med bokstaven "MAVI" följt av antalet anmälda (1-50). Studiens namn är kopplat till ett slumpmässigt valt sjusiffrigt studienummer. Studienumret kommer att användas för att registrera deltagaren i LUMC:s elektroniska patientregister. Denna fil kommer att användas som den allmänna patientjournalen, såväl som insamling av rutinmässiga laboratoriemätningar som behövs för klinisk behandling och studiebehandling. MRT-bilderna kommer att arkiveras under detta register så att anonymiteten säkerställs. Försöksidentifikationskodlistan kommer att lagras av huvudutredaren och kommer endast att vara tillgänglig för huvudutredaren och projektledaren. Data som extraherats från studiefilen i det elektroniska patientregistret och från MR-bilderna kommer att sparas i en SPSS-fil. Från denna fil kan inte studiedeltagarnas verkliga identitet upptäckas. Uppgifterna kommer att lagras i femton år. Blodproverna kommer att frysas och lagras anonymt med ovannämnda studienamn och studienummer. För ad hoc laboratorietester av inflammatoriska, endokrina och andra biomarkörer kommer blodprover att bevaras i högst tre år. Blodproverna är endast tillgängliga av utredarteamet.

För att säkerställa att patientens deltagande i studien är uppenbart i medicinska nödfall kommer varje patient att få en patientfil i det elektroniska patientregistret. I denna personakt kommer utredaren att nämna patientens studienummer inklusive proceduren för avblindning och underrättelse till utredarna. I den här filen kommer patientens undertecknade formulär för informerat samtycke att lagras.

Offentliggörande och publiceringspolicy: Dataanalysen kommer att utföras av utredarna. Novo Nordisk har ingen roll i dataanalys och/eller publicering av resultaten av studien i peer reviewed papers. Resultaten av studien kommer att skickas till peer reviewed papers, även om hypotesen inte har bevisats.