Влияние лираглутида на сердечно-сосудистые конечные точки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа южноазиатского происхождения (MAGNA VICTORIA)

ПРОЦЕДУРА НАБОР И ОТБОР ИССЛЕДУЕМОГО НАСЕЛЕНИЯ

Пациентов будут набирать из амбулаторных клиник Медицинского центра Лейденского университета, врачей общей практики, местных больниц и по объявлениям. Собственных физиков пациентов попросят указать подходящим пациентам возможность участия в исследовании. В случае заинтересованности пациенты будут проинформированы главным исследователем. Скрининг будет состоять из истории болезни, медицинского осмотра, состоящего из измерения роста, массы тела, частоты сердечных сокращений, артериального давления и осмотра грудной клетки и брюшной полости. Кроме того, будут проведены лабораторные анализы и ЭКГ в покое. Если пациент имеет право и желает участвовать в исследовании и подписал информированное согласие, пациент будет включен. Информированное согласие должно быть получено до проведения любых мероприятий, связанных с исследованием. После включения в протокол исследования лечащий врач пациента и врач общей практики будут уведомлены.

РАСЧЕТ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ

Клинически значимые различия и стандартные отклонения двух исследований были выбраны для получения данных для расчета размера выборки. Данные, которые мы использовали для включения точности МРТ-оценки сердечной функции, были получены в результате исследования, проведенного нашей группой с использованием пиоглитазона в сравнении с метформином по параметрам сердечной функции. Для оценки влияния терапии ГПП-1 на сердечную функцию у нас есть только данные пилотного исследования с участием восьми больных СД2 с сердечной недостаточностью. При мощности 90% и альфа = 0,05 потребуются группы от 9 до 17 пациентов. В сопоставимом исследовании показатель отсева составил 10%. Принимая во внимание, что у исследуемой популяции систолическая функция будет значительно лучше, чем у пациентов с сердечной недостаточностью, изученных Sokos et al., различия могут быть меньше. В заключение исследователи оценивают возможность обнаружения клинически значимого значимого результата с мощностью 90% и альфа = 0,05 у 25 пациентов в каждой группе.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СО ВМЕШАТЕЛЬСТВАМИ

Пациенты должны продолжать использовать пероральные сахароснижающие препараты во время исследования. Для гликемического контроля после начала приема исследуемого препарата будут соблюдаться текущие клинические рекомендации.

Управление гликемией во время исследования будет осуществляться, как описано в приложении 1. Чтобы избежать потенциального риска гипогликемии, будет применяться строгий график мониторинга и корректировки терапии, что в значительной степени предотвратит риск гипогликемии. Кроме того, пациенты будут проинструктированы, как распознать гипо- или гипергликемический эпизод и справиться с ним. В маловероятном случае гипо- или гипергликемического эпизода будут сделаны соответствующие индивидуальные корректировки. Рутинное самостоятельное измерение уровня глюкозы в крови участниками исследования будет проводиться один раз в неделю. Кроме того, пациенты с инсулином будут проинструктированы о необходимости более частого самостоятельного измерения уровня глюкозы в крови при титровании дозы исследуемого препарата и/или инсулина.

Кроме того, пациентов просят не менять свою диету или уровень физической активности в течение периода исследования, а адекватная контрацепция обязательна для участия в исследовании.

Рандомизация, ослепление и распределение лечения

После медицинского скрининга и взаимного согласия на участие в исследовании пациенты будут рандомизированы методом блочной рандомизации, стратифицированной 1:1 по полу и использованию инсулина. График рандомизации будет подготовлен фармацевтом-исследователем, который является сотрудником Департамента клинической фармации. Закодированные и запечатанные конверты для каждого участника будут храниться в отделении радиологии. В случае проблем с безопасностью запечатанные конверты легко доступны главному исследователю и руководителю проекта. В случае серьезного нежелательного явления или неотложной медицинской помощи, требующей знания исследуемого препарата, код рандомизации будет нарушен. Для обеспечения того, чтобы в неотложных состояниях участие пациента в исследовании было очевидным, каждый пациент получит карточку пациента в электронном реестре пациентов. В этом личном деле будет указан номер исследования пациента, включая процедуру демаскировки и уведомление исследователей. Когда все исследование будет завершено, фармацевт предоставит главному исследователю список рандомизации.

ПРОЦЕДУРЫ ИЗУЧЕНИЯ

Выход отдельных субъектов: пациенты могут выйти из исследования в любое время по любой причине, если они желают сделать это без каких-либо последствий. Ответственный исследователь может также отозвать испытуемого, если, по его мнению, дальнейшее участие вредит его благополучию. Пациенты также могут быть отозваны в случае нарушений протокола и несоблюдения требований. Когда субъект выходит из исследования, будет проведено медицинское обследование. В случае отмены из-за тяжелого или серьезного нежелательного явления будут проведены соответствующие лабораторные тесты или другие специальные исследования. Наконец, пациенты могут быть исключены из участия в исследовании, если случайная находка при МРТ-обследовании, например злокачественное новообразование, влияет на соотношение обоснованности и риска/пользы.

Конкретные критерии для вывода: не применимо

Замена отдельных субъектов после отмены: пациенты не будут заменены после отмены, после первой дозы исследуемого препарата. Однако пациенты могут быть заменены, если между рандомизацией и введением первой дозы исследуемого препарата произошел отказ (например, отказ в первый день исследования из-за клаустрофобии).

Последующее наблюдение за субъектами, прекратившими лечение: Последующее наблюдение за пациентами после прекращения лечения будет проводиться лечащим физиком (в большинстве случаев врачом общей практики). Сразу после прекращения исследования лечащий физик будет проинформирован о состоянии пациента и лабораторных результатах, а также о том, был ли пациент в контрольной группе или в группе вмешательства.

Преждевременное прекращение исследования: в случае возникновения трех серьезных нежелательных явлений исследование будет прекращено досрочно, и независимому комитету будет предложено изучить безопасность исследования. Кроме того, исследователи досрочно прекратят исследование, если количество субъектов, исключенных из исследования, превысит количество, использованное для расчета размера выборки, то есть всего 16 человек.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, СЕРЬЕЗНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ и ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ НЕОЖИДАННЫЕ СЕРЬЕЗНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Нежелательные явления (НЯ):

Нежелательные явления определяются как любые нежелательные явления, происходящие с субъектом во время клинического исследования, независимо от того, считаются ли они связанными с используемым лекарством или инфузионными препаратами. Все нежелательные явления, о которых спонтанно сообщил субъект или которые наблюдал исследователь или его/ее персонал, должны быть зарегистрированы в форме сбора данных о нежелательных явлениях. Интенсивность этих нежелательных явлений оценивается исследователем следующим образом:

• Легкая: отмечается дискомфорт, но нормальная повседневная активность не нарушается.
• Умеренный: Дискомфорт достаточный, чтобы уменьшить или повлиять на нормальную повседневную активность.
• Тяжелая: неспособность работать или выполнять повседневную деятельность. Все нежелательные явления будут активно выявляться с помощью вопроса: «Были ли у вас какие-либо жалобы с момента нашего последнего разговора/встречи?» при всех посещениях. Все нежелательные явления будут отслеживаться до тех пор, пока они не уменьшатся или пока не будет достигнута стабильная ситуация. В зависимости от события, последующее наблюдение может потребовать дополнительных анализов или медицинских процедур по показаниям.

Хроничность события будет классифицироваться исследователем по шкале из трех пунктов, как определено ниже:

• Одиночное событие: одно событие с ограниченной продолжительностью.
• Прерывистый Несколько эпизодов события, каждый ограниченной продолжительности
• Постоянный: событие, которое остается на неопределенный срок

Для каждого нежелательного явления будет регистрироваться связь с использованным лекарством или введенным лекарственным средством (определенное, вероятное, возможное, неизвестное, определенно нет), по мнению исследователя, а также любые действия, предпринятые в отношении нежелательного явления. быть записаны. Возникновение нежелательного явления, которое является смертельным, опасным для жизни, приводит к инвалидности или требует госпитализации, или вызывает врожденную аномалию, будет описано в соответствии с рекомендациями CHMP как (предполагаемое) «серьезное» нежелательное явление, и о нем будет сообщено в письменной форме комитет по медицинской этике.

Кроме того, следователи будут копировать Ново Нордиск при передаче SAR и SUSAR компетентным органам и сообщать Ново Нордиск обо всех SAR, связанных с продуктом Ново Нордиск. Тем не менее, заявление в Ново Нордиск должно быть подано в течение 15 дней с момента получения следователем информации о действительном случае, независимо от местных сроков подачи отчета властям. Обо всех беременностях пациентов, участвующих в исследовании, наступивших во время использования продукта Ново Нордиск, необходимо сообщать в Ново Нордиск.

Серьезные нежелательные явления (СНЯ):

Серьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление или эффект, который при любой дозе:

• приводит к смерти;
• угрожает жизни (на момент события);
• требует госпитализации или продления имеющейся стационарной госпитализации больных;
• приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности;
• является врожденной аномалией или врожденным дефектом;
• Любое другое важное медицинское событие, которое может не привести к смерти, быть опасным для жизни или потребовать госпитализации, может считаться серьезным неблагоприятным опытом, когда, на основании соответствующего медицинского заключения, событие может подвергнуть субъекта опасности или может потребовать вмешательства для предотвращения одного из результаты, перечисленные выше.

Спонсор сообщит о SAE в аккредитованный METC, утвердивший протокол, в течение 15 дней после того, как спонсор впервые узнает о серьезных побочных реакциях.

О СНЯ, которые приводят к смерти или угрожают жизни, следует сообщать в срочном порядке. Ускоренное сообщение будет отправлено не позднее, чем через 7 дней после того, как ответственный исследователь впервые узнает о нежелательной реакции. Это для предварительного отчета с еще 8 дней для завершения отчета.

Предполагаемые непредвиденные серьезные побочные реакции (SUSAR):

Неожиданными побочными реакциями являются SUSAR, если выполняются следующие три условия:

1. событие должно быть серьезным
2. должна существовать определенная степень вероятности того, что событие является вредной и нежелательной реакцией на исследуемый лекарственный препарат, независимо от введенной дозы;

3. побочная реакция должна быть неожиданной, то есть характер и серьезность побочной реакции не должны соответствовать информации о продукте, указанной в:

   • Краткая характеристика продукта (SPC) для зарегистрированного лекарственного средства;
   • Брошюра исследователя для неавторизованного лекарственного средства.

Спонсор сообщит об ускорении всех SUSAR компетентным органам других государств-членов в соответствии с требованиями государств-членов.

Ускоренное сообщение будет отправлено не позднее, чем через 15 дней после того, как спонсор впервые узнает о побочных реакциях. В случаях со смертельным исходом или угрозой для жизни срок будет составлять максимум 7 дней для предварительного отчета и еще 8 дней для завершения отчета.

О СНЯ необходимо сообщать до конца исследования в Нидерландах, как это определено в протоколе.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Первичные и вторичные параметры исследования:

Конечные точки исследования будут проанализированы в соответствии с принципами намерения лечить. Все параметры конечной точки являются непрерывными переменными. Данные будут рассчитываться как среднее SD, медиана (процентильный диапазон) в соответствии с характером и распределением переменной. Внутригрупповые изменения по сравнению с исходным уровнем будут проверены с помощью независимого парного t-критерия или критерия знакового ранга Уилкоксона. Различия между группами будут сравниваться через 26 недель между лираглутидом и контролем. Анализ будет выполнен с помощью SPSS. Будет применяться двусторонний уровень значимости p < 0,05.

ЗАЯВЛЕНИЕ О ПРАВИЛАХ

Исследование будет проводиться в соответствии с принципами «Хельсинкской декларации» (с поправками, внесенными в Токио, Венеции и Гонконге, Сомерсет-Уэсте и Эдинбурге) и в соответствии с Руководством по надлежащей клинической практике (CPMP/ICH/135/95). - 17 июля 1996 г.).

АДМИНИСТРАТИВНЫЕ АСПЕКТЫ, МОНИТОРИНГ И ПУБЛИКАЦИИ

Обработка и хранение данных и документов:

Участникам исследования предоставляется название исследования, состоящее из буквы «MAVI», за которой следует номер регистрации (1-50). Название исследования связано со случайно выбранным семизначным номером исследования. Номер исследования будет использоваться для регистрации участника в электронном реестре пациентов LUMC. Этот файл будет использоваться в качестве общей карты пациента, а также для сбора рутинных лабораторных измерений, необходимых для клинического и исследуемого лечения. Изображения МРТ будут храниться в этом реестре, чтобы обеспечить анонимность. Список идентификационных кодов субъекта будет храниться главным исследователем и будет доступен только главному исследователю и руководителю проекта. Данные, извлеченные из файла исследования в электронном реестре пациентов и из изображений МРТ, будут сохранены в файле SPSS. Из этого файла невозможно установить истинную личность участников исследования. Данные будут храниться в течение пятнадцати лет. Образцы крови будут заморожены и храниться анонимно с использованием вышеупомянутого названия и номера исследования. Для специальных лабораторных тестов на воспалительные, эндокринные и другие биомаркеры образцы крови будут храниться не более трех лет. Образцы крови доступны только группе следователей.

Для обеспечения того, чтобы в неотложных состояниях участие пациента в исследовании было очевидным, каждый пациент получит карточку пациента в электронном реестре пациентов. В этом личном деле исследователь укажет номер исследования пациента, включая процедуру демаскирования и уведомление исследователей. В этом файле будет храниться подписанная форма информированного согласия пациента.

Публичное раскрытие информации и политика публикации: анализ данных будет проводиться следователями. Ново Нордиск не участвует в анализе данных и/или публикации результатов исследования в рецензируемых документах. Результаты исследования будут представлены для рецензирования, в том числе в случае, если гипотеза не была доказана.