Effekt af Liraglutid på kardiovaskulære endepunkter hos diabetes mellitus type 2-patienter af sydasiatisk afstamning (MAGNA VICTORIA)

REKRUTTERING OG SCREENINGSPROCEDURE AF STUDIEBEFOLKNING

Patienter vil blive rekrutteret fra ambulatorier i Leiden University Medical Center, praktiserende læger, lokale hospitaler og ved annoncering. Patienternes egne fysikere vil blive bedt om at henvise kvalificerede patienter til muligheden for at deltage i undersøgelsen. Hvis det er interesseret, vil patienterne blive informeret af den primære investigator. Screeningen vil bestå af sygehistorie, fysisk undersøgelse bestående af måling af højde, kropsvægt, puls, blodtryk og undersøgelse af thorax og mave. Derudover vil der blive udført laboratorietest og hvile-EKG. Hvis patienten er kvalificeret og villig til at deltage i undersøgelsen og har underskrevet det informerede samtykke, vil patienten blive inkluderet. Informeret samtykke skal indhentes, før nogen prøverelaterede aktiviteter finder sted. Efter optagelse i undersøgelsesprotokollen vil patientens behandlende læge og praktiserende læge blive underrettet.

PRØVE STØRRELSE BEREGNING

Klinisk relevante forskelle og standardafvigelser fra to undersøgelser blev valgt til at generere data til prøvestørrelsesberegningen. De data, vi brugte til at inkorporere præcisionen af ​​MR-vurdering af hjertefunktion, blev genereret af en undersøgelse udført af vores gruppe med pioglitazon vs metformin på hjertefunktionsparametre. For at vurdere effekten af ​​GLP-1-behandling på hjertefunktionen har vi kun data fra et pilotstudie med otte DM2-patienter med hjertesvigt. Med en styrke på 90 % og alfa = 0,05 vil der være behov for grupper, der varierer fra 9 til 17 patienter. I et sammenligneligt forsøg var frafaldsprocenten 10 %. Taget i betragtning, at den undersøgte population vil have en signifikant bedre systolisk funktion end hjertesvigtpatienterne undersøgt af Sokos et al., kan forskellene være mindre. Som konklusion vurderer efterforskerne at være i stand til at påvise et klinisk relevant, signifikant resultat med 90 % effekt og alfa = 0,05 med 25 patienter i hver gruppe.

ANVENDELSE AF CO-INTERVENTION

Patienter bør fortsætte med at bruge de orale glukosesænkende lægemidler under undersøgelsen. For glykæmisk kontrol efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet vil den nuværende kliniske retningslinje blive fulgt.

Glykæmisk behandling under undersøgelsen vil blive udført som beskrevet i bilag 1. For at undgå den potentielle risiko for hypoglykæmi vil en streng monitorering og behandlingsplan blive anvendt, som i vid udstrækning vil forhindre risikoen for hypoglykæmi. Derudover vil patienter blive instrueret i, hvordan man genkender og håndterer en hypo- eller hyperglykæmisk episode. Passende individualiserede justeringer vil blive foretaget i det usandsynlige tilfælde af en hypo- eller hyperglykæmisk episode. Rutinemæssig selvmåling af blodsukker af undersøgelsesdeltagerne vil blive udført en gang om ugen. Derudover vil patienter med insulin blive instrueret i at udføre rutinemæssig selvmåling af blodsukker hyppigere, når undersøgelsesmedicin og/eller insulindosering titreres.

Patienterne bliver desuden bedt om ikke at ændre deres kost eller niveau af fysisk aktivitet i løbet af undersøgelsesperioden, og tilstrækkelig prævention er obligatorisk for at deltage i undersøgelsen.

RANDOMISERING, BLINDING OG BEHANDLINGSTILDELING

Efter den medicinske screening og gensidig aftale om deltagelse i undersøgelsen vil patienter blive randomiseret ved blokrandomisering, stratificeret 1:1 for køn og insulinbrug. Der vil blive udarbejdet et randomiseringsskema af forskningsfarmaceuten, som er ansat ved Institut for Klinisk Farmaci. Kodede og forseglede kuverter til hver deltager opbevares på Radiologiafdelingen. I tilfælde af sikkerhedsproblemer er de forseglede konvolutter let tilgængelige for hovedefterforskeren og projektlederen. I tilfælde af en alvorlig uønsket hændelse - eller en medicinsk nødsituation, der kræver kendskab til undersøgelsesmedicinen - vil randomiseringskoden blive brudt. For at sikre, at patientens undersøgelsesdeltagelse i akutte tilfælde er tydelig, vil hver patient modtage en patientfil i det elektroniske patientregister. I denne personlige aktmappe vil patientens undersøgelsesnummer inklusiv proceduren for afblænding og underretning til efterforskerne blive nævnt. Når hele undersøgelsen er afsluttet, vil randomiseringslisten blive givet til den primære investigator af farmaceuten.

STUDIEPROCEDURER

Tilbagetrækning af individuelle forsøgspersoner: Patienter kan til enhver tid forlade undersøgelsen af ​​enhver grund, hvis de ønsker at gøre det uden konsekvenser. Den ansvarlige efterforsker kan også trække et emne tilbage, hvis fortsat deltagelse efter hans mening er skadeligt for forsøgspersonens velbefindende. Patienter kan også trækkes tilbage i tilfælde af protokolbrud og manglende overholdelse. Når en forsøgsperson trækker sig fra undersøgelsen, vil der blive foretaget en lægeundersøgelse. I tilfælde af tilbagetrækning på grund af en alvorlig eller alvorlig uønsket hændelse, vil passende laboratorieundersøgelser eller andre særlige undersøgelser blive udført. Endelig kan patienter udelukkes fra studiedeltagelsen, hvis et tilfældigt fund ved MR-undersøgelsen - for eksempel en malignitet - påvirker forholdet mellem begrundelse og risici/fordele.

Specifikke kriterier for tilbagetrækning: ikke relevant

Udskiftning af individuelle forsøgspersoner efter seponering: Patienter vil ikke blive erstattet efter seponering, efter den første dosis af undersøgelsesmedicin. Patienter kan dog udskiftes, når seponering fandt sted mellem randomisering og administration af den første dosis af undersøgelsesmedicin (f.eks. seponering på den første undersøgelsesdag på grund af klaustrofobi).

Opfølgning af forsøgspersoner, der er trukket ud af behandlingen: Opfølgning af patienter efter seponering vil blive foretaget af den behandlende fysiker (almen praktiserende læge i de fleste tilfælde). Umiddelbart efter tilbagetrækning af undersøgelsen vil den behandlende fysiker blive opdateret om patientens tilstand og laboratorieresultater og om patienten var i kontrolgruppen eller interventionsgruppen.

For tidlig afslutning af undersøgelsen: I tilfælde af forekomst af tre alvorlige bivirkninger, vil undersøgelsen blive afsluttet før tid, og en uafhængig komité vil blive bedt om at undersøge sikkerheden ved forsøget. Endvidere vil efterforskerne afslutte undersøgelsen før tid, når antallet af forsøgspersoner, der er trukket ud af undersøgelsen, overstiger det antal, der er brugt til beregning af stikprøvestørrelse, dvs. 16 personer i alt.

BIVIRKNINGER, ALVORLIGE BIVIRKNINGER og FORSINKTE UVENTEDE ALVORLIGE BIVIRKNINGER

Bivirkninger (AE'er):

Uønskede hændelser defineres som enhver uønsket oplevelse, der opstår hos en forsøgsperson under et klinisk forsøg, uanset om det anses for at være relateret til den brugte medicin eller de infunderede lægemidler. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af forsøgspersonen eller observeret af investigator eller hans/hendes personale vil blive registreret på dataindsamlingsformularen for uønskede hændelser. Intensiteten af ​​disse uønskede hændelser vil blive bedømt af investigator som følger:

• Mild: Ubehag bemærket, men ingen afbrydelse af normal daglig aktivitet
• Moderat: Ubehag tilstrækkeligt til at reducere eller påvirke normal daglig aktivitet
• Alvorlig: Manglende evne til at arbejde eller udføre daglige aktiviteter. Alle uønskede hændelser vil aktivt blive spurgt ved at stille spørgsmålet: "Har du haft nogen klager siden sidste gang, vi talte/mødtes?" ved alle besøg. Alle uønskede hændelser vil blive fulgt, indtil de er aftaget, eller indtil en stabil situation er nået. Afhængigt af hændelsen kan opfølgning kræve yderligere tests eller medicinske procedurer som angivet.

Kroniciteten af ​​hændelsen vil blive klassificeret af investigator på en tre-element skala som defineret nedenfor:

• Enkelt lejlighed: Enkelt arrangement med begrænset varighed
• Intermitterende Flere episoder af en begivenhed, hver af begrænset varighed
• Vedvarende: Begivenhed, der forbliver på ubestemt tid

For hver uønskede hændelse vil forholdet til den brugte medicin eller det infunderede lægemiddel (definitivt, sandsynligt, muligt, ukendt, definitivt ikke) som vurderet af investigator, blive registreret, såvel som alle handlinger, der er foretaget i forhold til den uønskede hændelse, vil blive registreret. blive optaget. Forekomsten af ​​en uønsket hændelse, der er dødelig, livstruende, invaliderende eller kræver hospitalsindlæggelse, eller forårsager medfødt anomali, vil blive beskrevet i henhold til CHMP-retningslinjerne som (mistænkte) "alvorlige" bivirkninger og vil blive underrettet skriftligt til lægeetisk komité.

Endvidere vil efterforskerne kopiere Novo Nordisk, når de fremskynder SAR'er og SUSAR'er til de kompetente myndigheder, og vil rapportere alle SAR'er relateret til Novo Nordisk-produktet til Novo Nordisk. Indsendelsen til Novo Nordisk skal dog være inden for dag 15 fra efterforskeren får kendskab til en gyldig sag uanset lokale tidslinjer for indberetning til myndighederne. Alle graviditeter hos forsøgspatienter, der opstår under brug af et Novo Nordisk-produkt, skal rapporteres til Novo Nordisk.

Alvorlige bivirkninger (SAE'er):

En alvorlig bivirkning er enhver uønsket medicinsk hændelse eller virkning, der ved enhver dosis:

• resulterer i døden;
• er livstruende (på tidspunktet for begivenheden);
• kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlagte patienters indlæggelse;
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet;
• er en medfødt anomali eller fødselsdefekt;
• Enhver anden vigtig medicinsk hændelse, som muligvis ikke resulterer i døden, er livstruende eller kræver hospitalsindlæggelse, kan betragtes som en alvorlig uønsket oplevelse, når hændelsen, baseret på passende lægelig vurdering, kan bringe forsøgspersonen i fare eller kan kræve en intervention for at forhindre en af resultaterne nævnt ovenfor.

Sponsoren vil rapportere SAE'erne til den akkrediterede METC, der godkendte protokollen, inden for 15 dage efter, at sponsoren først har kendskab til de alvorlige bivirkninger.

SAE'er, der resulterer i døden eller er livstruende, skal rapporteres fremskyndet. Den fremskyndede indberetning vil ske senest 7 dage efter, at den ansvarlige investigator først har kendskab til bivirkningen. Dette er for en foreløbig rapport med yderligere 8 dage til færdiggørelse af rapporten.

Formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er):

Uventede bivirkninger er SUSAR'er, hvis følgende tre betingelser er opfyldt:

1. begivenheden skal være alvorlig
2. der skal være en vis grad af sandsynlighed for, at hændelsen er en skadelig og en - uønsket reaktion på det lægemiddel, der undersøges, uanset den indgivne dosis;

3. bivirkningen skal være uventet, det vil sige, at arten og sværhedsgraden af ​​bivirkningen ikke stemmer overens med produktinformationen som registreret i:

   • Resumé af produktkarakteristika (SPC) for et godkendt lægemiddel;
   • Investigator's Brochure for et ikke-godkendt lægemiddel.

Sponsoren vil rapportere fremskyndede alle SUSAR'er til de kompetente myndigheder i andre medlemsstater i overensstemmelse med medlemsstaternes krav.

Den fremskyndede indberetning vil ske senest 15 dage efter, at sponsor først har fået kendskab til bivirkningerne. For fatale eller livstruende tilfælde er fristen maksimalt 7 dage for en foreløbig rapport med yderligere 8 dage for udfyldelse af rapporten.

SAE'er skal rapporteres indtil afslutningen af ​​undersøgelsen i Holland, som defineret i protokollen

STATISTISK ANALYSE

Primære og sekundære undersøgelsesparametre:

Studiets endepunkter vil blive analyseret i henhold til intention-to-treat principper. Alle endepunktsparametre er kontinuerte variable. Data vil blive beregnet som middel SD, median (percentilområde) i henhold til arten og fordelingen af ​​variablen. Inden for gruppen vil ændringer fra baseline blive testet med uafhængig parret t-test eller Wilcoxon signed-rank test. Forskelle mellem grupperne vil blive sammenlignet efter 26 uger mellem Liraglutid og kontrol. Analyse vil blive udført med SPSS. Et 2-sidet signifikansniveau på p < 0,05 vil blive anvendt.

REGULERINGSERKLÆRING

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med principperne i "Declaration of Helsinki" (som ændret i Tokyo, Venedig og Hong Kong, Somerset West og Edinburgh) og i overensstemmelse med Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) - 17. juli 1996).

ADMINISTRATIVE ASPEKTER, OVERVÅGNING OG OFFENTLIGGØRELSE

Håndtering og opbevaring af data og dokumenter:

Studiedeltagere får et undersøgelsesnavn med bogstavet "MAVI" efterfulgt af antallet af tilmeldinger (1-50). Undersøgelsesnavnet er koblet til et tilfældigt valgt syvcifret undersøgelsesnummer. Studienummeret vil blive brugt til at registrere deltageren i LUMC's elektroniske patientregister. Denne fil vil blive brugt som den generelle patientjournal, såvel som indsamling af rutinemæssige laboratoriemålinger, der er nødvendige for klinisk behandling og undersøgelsesbehandling. MR-billederne vil blive arkiveret under dette register, således at anonymiteten er sikret. Identifikationskodelisten for emnet vil blive opbevaret af hovedefterforskeren og vil kun være tilgængelig for hovedefterforskeren og projektlederen. Dataene udtrukket fra undersøgelsesfilen i det elektroniske patientregister og fra MR-billederne vil blive gemt i en SPSS-fil. Ud fra denne fil kan den sande identitet af studiedeltagerne ikke opdages. Oplysningerne vil blive opbevaret i femten år. Blodprøverne vil blive frosset og opbevaret anonymt med ovennævnte undersøgelsesnavn og undersøgelsesnummer. For ad hoc laboratorieundersøgelser af inflammatoriske, endokrine og andre biomarkører opbevares blodprøver i højst tre år. Blodprøverne er udelukkende tilgængelige for efterforskerteamet.

For at sikre, at patientens undersøgelsesdeltagelse i akutte tilfælde er tydelig, vil hver patient modtage en patientfil i det elektroniske patientregister. I denne personlige aktmappe vil investigator nævne patientens undersøgelsesnummer inklusive proceduren for afblindning og underretning til investigatorerne. I denne fil vil patientens underskrevne Informed Consent-formular blive gemt.

Offentliggørelse og offentliggørelsespolitik: Dataanalysen vil blive udført af efterforskerne. Novo Nordisk har ingen rolle i dataanalyse og/eller offentliggørelse af resultaterne af forsøget i peer reviewed artikler. Resultaterne af undersøgelsen vil blive sendt til peer-reviewede papirer, også i tilfælde af at hypotesen ikke er blevet bevist.