利拉鲁肽对南亚裔 2 型糖尿病患者心血管终点的影响 (MAGNA VICTORIA)

研究人群的招募和筛选程序

患者将从莱顿大学医学中心的门诊诊所、全科医生、当地医院和通过广告招募。 患者自己的物理学家将被要求为符合条件的患者指出参与研究的机会。 如果有兴趣，主要研究者将通知患者。 筛查将包括病史、身体检查（包括测量身高、体重、心率、血压）以及胸部和腹部检查。 此外，还将进行实验室测试和静息心电图检查。 如果患者符合条件并愿意参加研究，并已签署知情同意书，则患者将被纳入。 在进行任何与试验相关的活动之前，必须获得知情同意。 纳入研究方案后，将通知患者的主治医师和全科医生。

样本量计算

选择两项研究的临床相关差异和标准偏差来生成用于样本量计算的数据。 我们用于合并心功能 MRI 评估精度的数据是由我们小组对心功能参数进行的吡格列酮与二甲双胍的研究生成的。 为了估计 GLP-1 疗法对心脏功能的影响，我们只有 8 名患有心力衰竭的 DM2 患者的初步研究数据。 功效为 90% 且 alfa = 0.05，将需要 9 到 17 名患者的组。 在一项可比较的试验中，退出率为 10%。 考虑到研究人群的收缩功能明显优于 Sokos 等人研究的心力衰竭患者，差异可能更小。 总之，研究人员估计能够在每组 25 名患者中以 90% 的功效和 alfa = 0.05 检测到临床相关的显着结果。

联合干预的使用

患者应在研究期间继续使用口服降糖药物。 对于开始研究药物后的血糖控制，将遵循当前的临床指南。

研究期间的血糖管理将按照附录 1 中的描述进行。 为了避免低血糖的潜在风险，将应用严格的监测和治疗调整计划，这将在很大程度上防止低血糖的风险。 此外，还将指导患者如何识别和处理低血糖或高血糖事件。 在不太可能发生低血糖或高血糖事件的情况下，将进行适当的个体化调整。 研究参与者将每周进行一次血糖的常规自我测量。 此外，将指导使用胰岛素的患者在滴定研究药物和/或胰岛素剂量时更频繁地进行血糖的常规自我测量。

此外，患者被要求在研究期间不要改变他们的饮食或身体活动水平，并且充分的避孕措施是参与研究的必要条件。

随机化、设盲和治疗分配

在医学筛选和参与研究的双方同意后，患者将通过块随机化随机分组，按性别和胰岛素使用情况按 1:1 分层。 临床药学系的研究药剂师将准备一份随机化时间表。 每个参与者的编码和密封信封将保存在放射科。 如果出现安全问题，主要研究人员和项目负责人可以随时使用密封的信封。 如果发生严重不良事件 - 或需要研究药物知识的医疗紧急情况 - 随机代码将被破坏。 为了确保在医疗紧急情况下，患者的研究参与是显而易见的，每个患者都会在电子患者登记处收到一份患者档案。 在此个人档案中，将提及患者的研究编号，包括脱盲程序和研究者的通知。 整个研究完成后，药剂师会将随机列表提供给主要研究者。

研究程序

个别受试者退出：如果患者愿意，他们可以随时出于任何原因退出研究而不会产生任何后果。 如果负责的调查员认为继续参与对受试者的健康有害，他也可以撤回受试者。 如果违反协议和不遵守规定，患者也可以退出。 当受试者退出研究时，将进行医学检查。 如果由于严重或严重的不良事件而退出，将进行适当的实验室测试或其他特殊检查。 最后，如果 MRI 检查中的偶然发现（例如恶性肿瘤）影响了理由与风险/收益的比率，则患者可以退出研究参与。

具体退出标准：不适用

停药后个体受试者的更换：患者在停药后，研究药物首次给药后不会被更换。 然而，如果在随机化和研究药物的第一剂给药之间发生退出（例如由于幽闭恐惧症在第一个研究日退出），则可能会更换患者。

退出治疗的受试者的随访：退出后的患者随访将由主治医师（大多数情况下为全科医生）进行。 退出研究后，治疗物理学家将立即更新患者的状况和实验室结果，以及患者是在对照组还是干预组。

提前终止研究：如果发生三项严重不良事件，将提前终止研究，并请独立委员会调查试验的安全性。 此外，当退出研究的受试者数量超过用于样本量计算的数量（即总共 16 人）时，研究人员将提前终止研究。

不良事件、严重不良事件和疑似意外严重不良反应

不良事件 (AE)：

不良事件定义为受试者在临床试验期间发生的任何不良经历，无论是否被认为与使用的药物或输注的药物有关。 受试者自发报告或研究者或其工作人员观察到的所有不良事件都将记录在不良事件数据收集表中。 这些不良事件的强度将由研究者按如下方式分级：

• 轻度：有不适感，但不会影响正常的日常活动
• 中度：足以减少或影响正常日常活动的不适
• 严重：无法工作或进行日常活动 所有不良事件都将通过以下问题主动询问：“自从我们上次交谈/见面以来，您有任何抱怨吗？”在所有访问中。 将跟踪所有不良事件，直到它们减弱或达到稳定状态。 根据事件的不同，跟进可能需要额外的测试或指示的医疗程序。

事件的长期性将由研究者按如下定义的三项量表进行分类：

• 单一场合：持续时间有限的单一事件
• 间歇性的 一个事件的几个片段，每个片段持续时间有限
• 持久的：无限期存在的事件

对于每个不良事件，将记录研究者判断的与所用药物或输注药物的关系（确定的、很可能的、可能的、未知的、绝对不是的），以及针对不良事件采取的任何行动，将被记录下来。 发生致命、危及生命、致残或需要住院治疗或导致先天性异常的不良事件，将根据 CHMP 指南描述为（疑似）“严重”不良事件，并将以书面形式通知给医学伦理委员会。

此外，调查人员在向主管部门加快 SARs 和 SUSAR 时将复制 Novo Nordisk，并将所有与 Novo Nordisk 产品相关的 SARs 报告给 Novo Nordisk。 然而，无论当地向当局报告的时间表如何，都必须在调查员了解有效案例后的第 15 天内向诺和诺德提交。 所有在使用诺和诺德产品期间发生的试验患者怀孕都必须报告给诺和诺德。

严重不良事件 (SAE)：

严重不良事件是任何不良的医学事件或影响，在任何剂量下：

• 结果导致死亡；
• 有生命危险（在事件发生时）；
• 需要住院或延长现有住院患者的住院时间；
• 导致持续或严重的残疾或无行为能力；
• 是先天性异常或出生缺陷；
• 任何其他可能不会导致死亡、危及生命或需要住院的重要医疗事件，如果根据适当的医学判断，该事件可能危及受试者或可能需要干预以防止以下情况之一，则可能被视为严重的不良经历上面列出的结果。

申办方将在申办方首次了解严重不良反应后的 15 天内，将 SAE 报告给批准方案的认可 METC。

导致死亡或危及生命的 SAE 应加速报告。 加速报告将在负责研究者首次了解不良反应后 7 天内进行。 这是一份初步报告，还有 8 天的时间来完成报告。

疑似意外严重不良反应 (SUSAR)：

如果满足以下三个条件，则意外不良反应是 SUSAR：

1. 事件必须是严重的
2. 必须有一定程度的可能性，即该事件是对正在研究的药品有害和不良反应，无论给药剂量如何；

3. 不良反应必须是非预期的，即不良反应的性质和严重程度与记载的产品信息不符：

   • 授权医药产品的产品特性摘要 (SPC)；
   • 未经授权的医药产品的调查员手册。

保荐人将根据成员国的要求，向其他成员国的主管部门报告加急的所有SUSAR。

加速报告将在申办方首次了解不良反应后的 15 天内进行。 对于致命或危及生命的案例，初步报告的期限最长为 7 天，完成报告的期限最长为 8 天。

根据协议中的定义，需要在荷兰境内报告 SAE 直到研究结束

统计分析

主要和次要研究参数：

研究终点将根据意向治疗原则进行分析。 所有端点参数都是连续变量。 数据将根据变量的性质和分布计算为平均值 SD、中值（百分位范围）。 组内相对于基线的变化将使用独立配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验进行检验。 26 周后将比较利拉鲁肽和对照之间的组间差异。 将使用 SPSS 进行分析。 将应用 p < 0.05 的双侧显着性水平。

监管声明

该研究将根据“赫尔辛基宣言”（在东京、威尼斯和香港、西萨默塞特和爱丁堡修订）的原则和良好临床实践指南 (CPMP/ICH/135/95) 进行- 1996 年 7 月 17 日）。

行政方面、监测和公布

数据和文件的处理和存储：

向研究参与者提供字母“MAVI”的研究名称，后跟入学人数（1-50）。 研究名称与随机选择的七位数字研究编号相关联。 研究编号将用于在 LUMC 的电子患者登记处注册参与者。 该文件将用作一般患者记录，以及临床和研究治疗所需的常规实验室测量数据集。 MRI 图像将在该注册表下归档，以保护匿名。 主题标识代码列表将由主要研究人员存储，并且只能由主要研究人员和项目负责人访问。 从电子患者登记处的研究文件和 MRI 图像中提取的数据将保存在 SPSS 文件中。 从这个文件中无法发现研究参与者的真实身份。 数据将保存十五年。 血液样本将使用上述研究名称和研究编号匿名冷冻和储存。 对于炎症、内分泌和其他生物标志物的临时实验室测试，血样将最多保存三年。 血样只能由调查组访问。

为了确保在医疗紧急情况下，患者的研究参与是显而易见的，每个患者都会在电子患者登记处收到一份患者档案。 在此个人档案中，研究者将提及患者的研究编号，包括脱盲程序和研究者的通知。 在此文件中，将存储患者签署的知情同意书。

公开披露和出版政策：数据分析将由调查人员进行。 诺和诺德不参与数据分析和/或在同行评审论文中发表试验结果。 研究结果将提交给同行评审的论文，以防假设尚未得到证实。