Effekt av Liraglutid på kardiovaskulære endepunkter hos diabetes mellitus type 2-pasienter av sørasiatisk avstamning (MAGNA VICTORIA)

REKRUTTERING OG SCREENINGSPROSEDYRE AV STUDIEBEFOLKNING

Pasienter vil bli rekruttert fra poliklinikkene til Leiden universitetsmedisinske senter, allmennleger, lokalsykehus og ved utlysning. Pasientens egne fysikere vil bli bedt om å peke kvalifiserte pasienter på muligheten for studiedeltakelse. Ved interesse vil pasientene bli informert av hovedetterforskeren. Screeningen vil bestå av sykehistorie, fysisk undersøkelse bestående av måling av høyde, kroppsvekt, hjertefrekvens, blodtrykk og undersøkelse av thorax og mage. I tillegg vil det bli utført laboratorietester og hvile-EKG. Hvis pasienten er kvalifisert og villig til å delta i studien, og har signert det informerte samtykket, vil pasienten bli inkludert. Informert samtykke må innhentes før noen prøverelaterte aktiviteter finner sted. Etter inkludering i studieprotokollen vil pasientens behandlende lege og allmennlege bli varslet.

PRØVESTØRRELSE BEREGNING

Klinisk relevante forskjeller og standardavvik fra to studier ble valgt for å generere data for prøvestørrelsesberegningen. Dataene vi brukte for å inkludere presisjonen av MR-vurdering av hjertefunksjon ble generert av en studie utført av vår gruppe med pioglitazon vs metformin på hjertefunksjonsparametere. For å estimere effekten av GLP-1-behandling på hjertefunksjon, har vi kun data fra en pilotstudie med åtte DM2-pasienter med hjertesvikt. Med en styrke på 90 % og alfa = 0,05 vil det være behov for grupper som varierer fra 9 til 17 pasienter. I et sammenlignbart forsøk var frafallet 10 %. Tatt i betraktning at populasjonen som er studert vil ha en betydelig bedre systolisk funksjon enn hjertesviktpasientene studert av Sokos et al., kan forskjellene være mindre. Avslutningsvis anslår etterforskere å kunne oppdage et klinisk relevant, signifikant resultat med 90 % kraft og alfa = 0,05 med 25 pasienter i hver gruppe.

BRUK AV MEDINTERVENSJON

Pasienter bør fortsette å bruke de orale glukosesenkende medikamentene under studien. For glykemisk kontroll etter oppstart av studiemedikamentet vil gjeldende kliniske retningslinjer følges.

Glykemisk behandling under studien vil bli utført som beskrevet i vedlegg 1. For å unngå den potensielle risikoen for hypoglykemi, vil en streng overvåkings- og terapijusteringsplan bli brukt, som i stor grad vil forhindre risiko for hypoglykemi. I tillegg vil pasientene bli instruert i hvordan de skal gjenkjenne og håndtere en hypo- eller hyperglykemisk episode. Passende individualiserte justeringer vil bli gjort i det usannsynlige tilfellet av en hypo- eller hyperglykemisk episode. Rutinemessig selvmåling av blodsukker av studiedeltakerne vil bli utført en gang i uken. I tillegg vil pasienter med insulin bli instruert til å utføre rutinemessige selvmålinger av blodsukker oftere når studiemedisin og/eller insulindosering titreres.

Videre blir pasienter bedt om ikke å endre kosthold eller fysisk aktivitetsnivå i løpet av studieperioden, og tilstrekkelig prevensjon er obligatorisk for deltakelse i studien.

TILFELDIGHET, BLINDING OG BEHANDLINGSTILDELING

Etter medisinsk screening og gjensidig avtale om deltakelse i studien, vil pasienter randomiseres ved blokkrandomisering, stratifisert 1:1 for kjønn og insulinbruk. En randomiseringsplan vil bli utarbeidet av forskningsfarmasøyten som er ansatt ved Institutt for klinisk farmasi. Kodede og forseglede konvolutter for hver deltaker oppbevares ved avdeling for radiologi. I tilfelle sikkerhetsproblemer er de forseglede konvoluttene lett tilgjengelige for hovedetterforskeren og prosjektlederen. I tilfelle en alvorlig uønsket hendelse - eller en medisinsk nødsituasjon som krever kunnskap om studiemedisinen - vil randomiseringskoden bli brutt. For å sikre at i medisinske nødstilfeller er studiedeltakelsen til pasienten tydelig, vil hver pasient motta en pasientmappe i det elektroniske pasientregisteret. I denne personlige mappen vil studienummeret til pasienten inkludert prosedyren for avblinding og varsling til etterforskerne bli nevnt. Når hele studien er fullført, vil randomiseringslisten bli gitt til hovedutforskeren av farmasøyten.

STUDIEPROSEDYRER

Tilbaketrekking av individuelle forsøkspersoner: Pasienter kan forlate studien når som helst uansett årsak dersom de ønsker å gjøre det uten konsekvenser. Ansvarlig etterforsker kan også trekke en sak dersom fortsatt deltakelse etter hans mening er skadelig for forsøkspersonens velvære. Pasienter kan også trekkes tilbake ved protokollbrudd og manglende overholdelse. Når en forsøksperson trekker seg fra studiet, vil det bli utført en legeundersøkelse. Ved uttak på grunn av en alvorlig eller alvorlig bivirkning, vil passende laboratorietester eller andre spesielle undersøkelser bli utført. Til slutt kan pasienter trekkes fra studiedeltakelsen dersom et tilfeldig funn ved MR-undersøkelsen - for eksempel en malignitet - påvirker forholdet mellom begrunnelse og risiko/fordeler.

Spesifikke kriterier for tilbaketrekking: ikke aktuelt

Erstatning av enkeltpersoner etter seponering: Pasienter vil ikke bli erstattet etter seponering, etter den første dosen med studiemedisin. Pasienter kan imidlertid erstattes når seponering fant sted mellom randomisering og administrering av den første dosen med studiemedisin (for eksempel seponering på første studiedag på grunn av klaustrofobi).

Oppfølging av forsøkspersoner som er tatt ut av behandlingen: Oppfølging av pasienter etter seponering vil gjøres av behandlende fysiker (allmennlege i de fleste tilfeller). Umiddelbart etter studieavbrudd vil behandlende fysiker bli oppdatert på pasientens tilstand og laboratorieresultater og om pasienten var i kontrollgruppen eller intervensjonsgruppen.

Prematur avslutning av studien: Ved forekomst av tre alvorlige uønskede hendelser, vil studien avsluttes for tidlig og en uavhengig komité vil bli bedt om å undersøke sikkerheten til studien. Videre vil etterforskerne avslutte studien for tidlig når antallet forsøkspersoner som trekkes ut av studien overstiger antallet som er brukt for beregning av utvalgsstørrelse, det vil si totalt 16 individer.

BIVIRKNINGER, ALVORLIGE BIVIRKNINGER og MENSTENTE UVENTTE ALVORLIGE BIVIRKNINGER

Uønskede hendelser (AE):

Uønskede hendelser er definert som enhver uønsket opplevelse som oppstår hos en person under en klinisk utprøving, uansett om den anses å være relatert til den brukte medisinen eller de infunderte legemidlene. Alle uønskede hendelser rapportert spontant av forsøkspersonen eller observert av etterforskeren eller hans/hennes ansatte vil bli registrert på datainnsamlingsskjemaet for uønskede hendelser. Intensiteten av disse uønskede hendelsene vil bli gradert av etterforskeren som følger:

• Mild: Ubehag notert, men ingen forstyrrelse av normal daglig aktivitet
• Moderat: Ubehag som er tilstrekkelig til å redusere eller påvirke normal daglig aktivitet
• Alvorlig: Manglende evne til å arbeide eller utføre daglig aktivitet Alle uønskede hendelser vil bli aktivt spurt ved å stille spørsmålet: "Har du hatt noen klager siden forrige gang vi snakket/ møttes?" ved alle besøk. Alle uønskede hendelser vil bli fulgt til de har avtatt, eller til en stabil situasjon er nådd. Avhengig av hendelsen kan oppfølging kreve ytterligere tester eller medisinske prosedyrer som angitt.

Kronisiteten til hendelsen vil bli klassifisert av etterforskeren på en skala med tre elementer som definert nedenfor:

• Enkelt anledning: Enkelt arrangement med begrenset varighet
• Intermitterende Flere episoder av en hendelse, hver av begrenset varighet
• Vedvarende: Hendelse som varer på ubestemt tid

For hver uønskede hendelse vil forholdet til den brukte medisinen eller det infunderte stoffet (definitivt, sannsynlig, mulig, ukjent, definitivt ikke) som bedømt av etterforskeren, bli registrert, så vel som alle handlinger som utføres i forhold til den uønskede hendelsen. bli registrert. Forekomsten av en uønsket hendelse som er dødelig, livstruende, invalidiserende eller krever innleggelse på sykehus, eller forårsaker medfødt anomali, vil i henhold til CHMPs retningslinjer beskrives som (mistenkt) "alvorlige" bivirkninger og vil bli varslet skriftlig til medisinsk-etisk komité.

Videre vil etterforskerne kopiere Novo Nordisk når de fremskynder SAR-er og SUSAR-er til kompetente myndigheter og vil rapportere alle SAR-er relatert til Novo Nordisk-produktet til Novo Nordisk. Innleveringen til Novo Nordisk må imidlertid være innen dag 15 fra etterforskeren får kunnskap om en gyldig sak uansett lokale tidslinjer for rapportering til myndighetene. Alle graviditeter hos forsøkspasienter som oppstår under bruk av et Novo Nordisk-produkt, må rapporteres til Novo Nordisk.

Alvorlige bivirkninger (SAE):

En alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse eller effekt som ved enhver dose:

• resulterer i døden;
• er livstruende (på tidspunktet for hendelsen);
• krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende innlagte pasienters sykehusinnleggelse;
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet;
• er en medfødt anomali eller fødselsdefekt;
• Enhver annen viktig medisinsk hendelse som kanskje ikke resulterer i døden, er livstruende eller krever sykehusinnleggelse, kan betraktes som en alvorlig uønsket opplevelse når hendelsen, basert på passende medisinsk vurdering, kan sette pasienten i fare eller kan kreve en intervensjon for å forhindre en av resultatene oppført ovenfor.

Sponsoren vil rapportere SAE-ene til den akkrediterte METC som godkjente protokollen, innen 15 dager etter at sponsoren først har fått kunnskap om de alvorlige bivirkningene.

SAE som resulterer i døden eller er livstruende bør rapporteres fremskyndet. Den fremskyndede rapporteringen vil skje senest 7 dager etter at den ansvarlige etterforskeren først har fått kunnskap om bivirkningen. Dette er for en foreløpig rapport med ytterligere 8 dager for ferdigstillelse av rapporten.

Mistanke om uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR):

Uventede bivirkninger er SUSARer hvis følgende tre betingelser er oppfylt:

1. hendelsen må være alvorlig
2. det må være en viss grad av sannsynlighet for at hendelsen er en skadelig og en - uønsket reaksjon på legemidlet som undersøkes, uavhengig av administrert dose;

3. bivirkningen må være uventet, det vil si at arten og alvorlighetsgraden av bivirkningen ikke stemmer overens med produktinformasjonen som er registrert i:

   • Sammendrag av produktegenskaper (SPC) for et autorisert legemiddel;
   • Etterforskerbrosjyre for et uautorisert legemiddel.

Sponsoren vil rapportere fremskyndet alle SUSARer til de kompetente myndighetene i andre medlemsstater, i henhold til kravene til medlemsstatene.

Den fremskyndede rapporteringen vil skje senest 15 dager etter at sponsor først har fått kjennskap til bivirkningene. For dødelige eller livstruende tilfeller vil fristen være maksimalt 7 dager for en foreløpig rapport med ytterligere 8 dager for utfylling av rapporten.

SAE-er må rapporteres til slutten av studien i Nederland, som definert i protokollen

STATISTISK ANALYSE

Primære og sekundære studieparametere:

Studiens endepunkt vil bli analysert i henhold til intention-to-treat-prinsipper. Alle endepunktparametere er kontinuerlige variabler. Data vil bli beregnet som gjennomsnittlig SD, median (persentilområde) i henhold til art og fordeling av variabelen. Innenfor gruppen vil endringer fra baseline bli testet med uavhengig paret t-test eller Wilcoxon signed-rank test. Forskjellene mellom grupper vil bli sammenlignet etter 26 uker mellom Liraglutid og kontroll. Analyse vil bli utført med SPSS. Et 2-sidig signifikansnivå på p < 0,05 vil bli brukt.

FORSKRIFTSREGLER

Studien vil bli utført i henhold til prinsippene i "Declaration of Helsinki" (som endret i Tokyo, Venezia og Hong Kong, Somerset West og Edinburgh) og i samsvar med Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) - 17. juli 1996).

ADMINISTRATIVE ASPEKTER, OVERVÅKING OG PUBLIKASJON

Håndtering og lagring av data og dokumenter:

Studiedeltakere får et studienavn med bokstaven "MAVI" etterfulgt av antall påmeldinger (1-50). Studienavnet er koblet til et tilfeldig valgt syvsifret studienummer. Studienummeret vil bli brukt til å registrere deltakeren i det elektroniske pasientregisteret til LUMC. Denne filen vil bli brukt som generell pasientjournal, samt samling av rutinemessige laboratoriemålinger som er nødvendige for klinisk behandling og studiebehandling. MR-bildene vil bli arkivert under dette registeret slik at anonymiteten ivaretas. Identifikasjonskodelisten for emnet vil bli lagret av hovedetterforskeren og vil kun være tilgjengelig for hovedetterforskeren og prosjektlederen. Dataene som trekkes ut fra studiefilen i Elektronisk pasientregister og fra MR-bildene vil bli lagret i en SPSS-fil. Fra denne filen kan den sanne identiteten til studiedeltakerne ikke oppdages. Dataene vil bli lagret i femten år. Blodprøvene vil bli frosset og lagret anonymt med det ovennevnte studienavnet og studienummeret. For ad hoc laboratorietester av inflammatoriske, endokrine og andre biomarkører vil blodprøver oppbevares i maksimalt tre år. Blodprøvene er kun tilgjengelig for etterforskerteamet.

For å sikre at i medisinske nødstilfeller er studiedeltakelsen til pasienten tydelig, vil hver pasient motta en pasientmappe i det elektroniske pasientregisteret. I denne personlige mappen vil etterforskeren nevne studienummeret til pasienten, inkludert prosedyren for avblinding og varsling til etterforskerne. I denne filen vil det signerte skjemaet for informert samtykke fra pasienten bli lagret.

Offentliggjøring og publiseringspolicy: Dataanalysen vil bli utført av etterforskerne. Novo Nordisk har ingen rolle i dataanalyse og/eller publisering av resultatene av studien i fagfellevurderte artikler. Resultatene av studien vil bli sendt til fagfellevurderte artikler, også i tilfelle hypotesen ikke er bevist.