A liraglutid hatása a szív- és érrendszeri végpontokra dél-ázsiai származású, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél (MAGNA VICTORIA)

A TANULMÁNYI LÉPESSÉG FELVÉTELI ÉS SZŰRÉS ELJÁRÁSA

A betegeket a Leideni Egyetemi Orvosi Központ járóbeteg-klinikáiról, háziorvosoktól, helyi kórházaktól és hirdetések alapján toborozzák. A betegek saját fizikusait felkérik, hogy mutassák meg a jogosult betegeket a vizsgálatban való részvétel lehetőségére. Ha érdekli, a betegeket a vizsgálatvezető tájékoztatja. A szűrés a kórelőzmény felvételéből, a testmagasság, testsúly, pulzusszám, vérnyomás méréséből, valamint a mellkas és a has vizsgálatából áll. Emellett laboratóriumi vizsgálatokat és nyugalmi EKG-t is végeznek. Ha a beteg jogosult és hajlandó részt venni a vizsgálatban, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot, akkor a beteget bevonják. A vizsgálattal kapcsolatos tevékenységek megkezdése előtt tájékozott beleegyezést kell szerezni. A vizsgálati protokollba való felvétel után a beteg kezelőorvosa és háziorvosa értesítést kap.

MINTAMÉRET SZÁMÍTÁSA

Két vizsgálat klinikailag releváns különbségeit és szórását választottuk ki a mintanagyság kiszámításához szükséges adatok előállításához. A szívműködés MRI-vizsgálatának pontosságának beépítéséhez felhasznált adatokat a csoportunk által pioglitazonnal vs metforminnal végzett szívfunkciós paraméterek vizsgálata hozta létre. A GLP-1 terápia szívműködésre gyakorolt ​​hatásának becsléséhez csak egy nyolc szívelégtelenségben szenvedő DM2-es beteggel végzett kísérleti vizsgálat adatai állnak rendelkezésünkre. 90%-os hatvány és alfa = 0,05 esetén 9 és 17 beteg közötti csoportokra lesz szükség. Egy hasonló kísérletben a lemorzsolódás aránya 10% volt. Figyelembe véve, hogy a vizsgált populáció szignifikánsan jobb szisztolés funkcióval fog rendelkezni, mint a Sokos és munkatársai által vizsgált szívelégtelenségben szenvedő betegek, a különbségek kisebbek lehetnek. Összefoglalva, a vizsgálók becslése szerint klinikailag releváns, szignifikáns eredményt tudnak kimutatni 90%-os teljesítménnyel és alfa = 0,05-tel minden csoportban 25 betegnél.

EGYÜTTES INTERVENCIÓ ALKALMAZÁSA

A betegeknek továbbra is alkalmazniuk kell az orális glükózszint-csökkentő gyógyszereket a vizsgálat során. A vizsgálati gyógyszer megkezdése utáni glikémiás kontrollhoz a jelenlegi klinikai irányelveket kell követni.

A vizsgálat során a glikémiás kezelést az 1. függelékben leírtak szerint kell elvégezni. A hipoglikémia lehetséges kockázatának elkerülése érdekében szigorú monitorozási és terápiamódosítási ütemezést kell alkalmazni, amely nagymértékben megelőzi a hipoglikémia kockázatát. Ezenkívül a betegeket megtanítják arra, hogyan ismerjék fel és kezeljék a hipo- vagy hiperglikémiás epizódot. A hipo- vagy hiperglikémiás epizód valószínűtlen esetére megfelelő, személyre szabott módosításokat kell végezni. A vizsgálat résztvevői hetente egyszer megmérik a vércukorszintet. Ezenkívül az inzulinnal kezelt betegeket arra utasítják, hogy gyakrabban végezzék el a vércukorszint rutin önmérését, amikor a vizsgálati gyógyszert és/vagy az inzulin adagját titrálják.

Továbbá arra kérik a betegeket, hogy ne változtassanak étrendjükön vagy fizikai aktivitásuk szintjén a vizsgálati időszak alatt, és megfelelő fogamzásgátlás kötelező a vizsgálatban való részvételhez.

RANDOMIZÁLÁS, VAKÍTÁS ÉS KEZELÉS KIBOCSÁTÁSA

Az orvosi szűrés és a vizsgálatban való részvétel kölcsönös megegyezése után a betegeket blokk randomizálással randomizálják, 1:1 arányban rétegezve a nem és az inzulinhasználat alapján. A randomizációs ütemtervet a Klinikai Gyógyszerészeti Tanszék munkatársaként dolgozó kutató gyógyszerész készíti el. Minden résztvevő kódolt és lezárt borítékát a Radiológiai Osztályon tároljuk. Biztonsági problémák esetén a lezárt borítékok készen állnak a vizsgálatvezető és a projektvezető rendelkezésére. Súlyos nemkívánatos esemény – vagy a vizsgálati gyógyszer ismeretét igénylő egészségügyi vészhelyzet esetén – a randomizációs kód törlésre kerül. Annak érdekében, hogy az orvosi sürgősségi esetekben a beteg vizsgálati részvétele nyilvánvaló legyen, minden páciens betegállományt kap az elektronikus betegnyilvántartásba. Ebben a személyi aktában szerepel a beteg vizsgálati száma, beleértve a vakmentesítési eljárást és a vizsgálók értesítését. Amikor a teljes vizsgálat befejeződött, a gyógyszerész átadja a randomizációs listát az elsődleges vizsgálónak.

TANULMÁNYI ELJÁRÁSOK

Az egyes alanyok visszavonása: A betegek bármikor, bármilyen okból kiléphetnek a vizsgálatból, ha ezt kívánják, minden következmény nélkül. A felelős vizsgáló akkor is visszavonhat egy alanyt, ha a részvétel folytatása véleménye szerint káros az alany jólétére. A betegek a protokoll megszegése és be nem tartása esetén is visszavonhatók. Ha egy alany kilép a vizsgálatból, orvosi vizsgálatot végeznek. Súlyos vagy súlyos nemkívánatos esemény miatti visszavonás esetén megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat vagy egyéb speciális vizsgálatokat kell végezni. Végül a betegek kivonhatók a vizsgálatból, ha az MRI vizsgálat véletlenszerű lelet - például rosszindulatú daganat - befolyásolja az indokoltság és a kockázat/haszon arányát.

Az elállás konkrét kritériumai: nem alkalmazható

Egyedi alanyok cseréje megvonás után: A betegeket a vizsgálati gyógyszer első adagja után nem cserélik le. A betegeket azonban le lehet cserélni, ha a véletlen besorolás és a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása között a visszavonás megtörtént (például klausztrofóbia miatti visszavonás az első vizsgálati napon).

A kezelésből kivont alanyok nyomon követése: A betegek nyomon követését a visszavonás után a kezelő fizikus (a legtöbb esetben háziorvos) végzi. Közvetlenül a vizsgálat visszavonása után a kezelő fizikus tájékoztatást kap a beteg állapotáról és a laboratóriumi eredményekről, valamint arról, hogy a beteg a kontrollcsoportban vagy az intervenciós csoportban volt-e.

A vizsgálat idő előtti befejezése: Három súlyos nemkívánatos esemény előfordulása esetén a vizsgálatot idő előtt leállítják, és független bizottságot kérnek fel a vizsgálat biztonságosságának vizsgálatára. Továbbá a vizsgálók idő előtt leállítják a vizsgálatot, ha a vizsgálatból kivont alanyok száma meghaladja a mintaszám kiszámításához használt alanyok számát, azaz összesen 16 személyt.

MELLÉKESEMÉNYEK, SÚLYOS MELLÉKESEMÉNYEK és GYANÚSÍTOTT VÁRATLAN SÚLYOS MELLÉKHATÁSOK

Nemkívánatos események (AE):

Nemkívánatos eseménynek minősül minden olyan nemkívánatos élmény, amely az alanynál a klinikai vizsgálat során jelentkezik, függetlenül attól, hogy az alkalmazott gyógyszerrel vagy az infúzióban beadott gyógyszerekkel összefügg-e vagy sem. Az alany által spontán bejelentett vagy a vizsgáló vagy munkatársai által megfigyelt összes nemkívánatos eseményt rögzíteni kell a nemkívánatos események adatgyűjtési űrlapján. A nemkívánatos események intenzitását a vizsgáló a következőképpen osztályozza:

• Enyhe: kellemetlen érzés észlelhető, de a szokásos napi tevékenység nem zavarja
• Mérsékelt: elég kellemetlen ahhoz, hogy csökkentse vagy befolyásolja a normál napi tevékenységet
• Súlyos: Munkaképtelenség vagy napi tevékenység végzésére való képtelenség Minden nemkívánatos esemény aktívan lekérdezésre kerül a következő kérdéssel: "Volt-e bármilyen panasza az utolsó beszélgetésünk/találkozásunk óta?" minden látogatáskor. Minden nemkívánatos eseményt követni kell mindaddig, amíg el nem múlik, vagy amíg el nem érik a stabil helyzetet. Az eseménytől függően a nyomon követés további vizsgálatokat vagy orvosi eljárásokat igényelhet, amint azt jelzi.

Az esemény krónikusságát a vizsgáló három tételes skálán osztályozza az alábbiak szerint:

• Egyszeri alkalom: Egyetlen rendezvény korlátozott időtartammal
• Szakaszos Egy esemény több epizódja, mindegyik korlátozott időtartamú
• Állandó: az esemény, amely határozatlan ideig tart

Minden nemkívánatos eseménynél rögzítésre kerül a vizsgáló által megítélt kapcsolat a használt gyógyszerrel vagy beadott gyógyszerrel (meghatározott, valószínű, lehetséges, ismeretlen, véglegesen nem), valamint a nemkívánatos eseménnyel kapcsolatban tett minden intézkedés. rögzíteni kell. A halálos kimenetelű, életveszélyes, fogyatékosságot okozó vagy fekvőbeteg-kórházi kezelést igénylő, illetve veleszületett rendellenességet okozó nemkívánatos esemény előfordulását a CHMP iránymutatásai szerint (gyanított) „súlyos” nemkívánatos eseményként kell leírni, és erről írásban értesíteni kell a az Orvosetikai Bizottság.

Ezenkívül a vizsgálók lemásolják a Novo Nordisket, amikor a SAR-eket és a SUSAR-okat felgyorsítják az illetékes hatóságoknak, és jelentenek minden, a Novo Nordisk termékhez kapcsolódó SAR-t a Novo Nordisknak. Mindazonáltal a Novo Nordisk részére benyújtott beadványt 15 napon belül kell benyújtani attól az időponttól számítva, amikor a nyomozó tudomást szerzett egy érvényes esetről, függetlenül a hatóságok felé történő jelentéstétel helyi időrendjétől. A Novo Nordisk termék használata során a vizsgálatban részt vevő betegek minden terhességét jelenteni kell a Novo Nordisknek.

Súlyos nemkívánatos események (SAE):

Súlyos nemkívánatos esemény minden olyan nemkívánatos orvosi esemény vagy hatás, amely bármely dózis esetén:

• halált okoz;
• életveszélyes (az esemény időpontjában);
• kórházi kezelést vagy a meglévő fekvőbetegek kórházi kezelésének meghosszabbítását igényli;
• tartós vagy jelentős rokkantságot vagy munkaképtelenséget eredményez;
• veleszületett rendellenesség vagy születési rendellenesség;
• Bármely más fontos egészségügyi esemény, amely nem vezethet halálhoz, nem életveszélyes vagy nem igényel kórházi kezelést, súlyos nemkívánatos élménynek tekinthető, ha megfelelő orvosi megítélés alapján az esemény veszélyeztetheti az alanyt, vagy beavatkozást igényelhet az a fent felsorolt ​​eredményeket.

A szponzor jelenteni fogja a súlyos mellékhatásokat az akkreditált METC-nek, amely jóváhagyta a protokollt, 15 napon belül azt követően, hogy a szponzor először tudomást szerzett a súlyos mellékhatásokról.

A halálos vagy életveszélyes SAE-ket sürgősen jelenteni kell. A gyorsított jelentésre legkésőbb 7 nappal azt követően kerül sor, hogy a felelős vizsgáló először tudomást szerzett a mellékhatásról. Ez egy előzetes jelentésre vonatkozik, és további 8 nap áll rendelkezésre a jelentés elkészítésére.

Feltehetően váratlan súlyos mellékhatások (SUSAR):

A váratlan mellékhatások a feltételezett váratlan mellékhatások, ha a következő három feltétel teljesül:

1. az eseménynek komolynak kell lennie
2. bizonyos fokú valószínűséggel kell fennállnia annak, hogy az esemény a vizsgált gyógyszerrel szembeni káros és - nemkívánatos reakció, függetlenül a beadott dózistól;

3. a mellékhatásnak váratlannak kell lennie, azaz a mellékhatás jellege és súlyossága nem egyezik a termékinformációkkal, amelyek a következőkben szerepelnek:

   • engedélyezett gyógyszer alkalmazási előírása (SPC);
   • Nyomozói tájékoztató egy nem engedélyezett gyógyszerhez.

A megbízó minden feltételezett, nem várt mellékhatást gyorsított jelentésben jelent a többi tagállam illetékes hatóságainak, a tagállamok követelményeinek megfelelően.

A gyorsított jelentésre legkésőbb 15 nappal azt követően kerül sor, hogy a megbízó először tudomást szerzett a mellékhatásokról. Halálos vagy életveszélyes esetekben az előzetes jelentés időtartama legfeljebb 7 nap, a jelentés elkészítésére további 8 nap.

Az SAE-ket a vizsgálat végéig jelenteni kell Hollandiában, a protokollban meghatározottak szerint

STATISZTIKAI ANALÍZIS

Elsődleges és másodlagos vizsgálati paraméterek:

A vizsgálat végpontjait a kezelési szándék elvei szerint elemezzük. Minden végpont paraméter folytonos változó. Az adatokat átlagos SD-ként, mediánként (percentilis tartomány) számítjuk ki, a változó természete és eloszlása ​​szerint. A csoporton belül az alapvonalhoz viszonyított változásokat független páros t-teszttel vagy Wilcoxon előjeles rangú teszttel tesztelik. A csoportok közötti különbségeket 26 hét elteltével hasonlítjuk össze a Liraglutide és a kontroll között. Az elemzés SPSS segítségével történik. A kétoldali szignifikanciaszint p < 0,05 lesz alkalmazandó.

SZABÁLYOZÁSI NYILATKOZAT

A vizsgálatot a "Helsinki Nyilatkozat" (Tokióban, Velencében és Hongkongban, Somerset Westben és Edinburgh-ban módosított) elvei, valamint a helyes klinikai gyakorlatra vonatkozó iránymutatás (CPMP/ICH/135/95) szerint végzik el. - 1996. július 17.).

ADMINISZTRATÍV SZEMPONTOK, MONITORING ÉS KÖZZÉTÉTEL

Adatok, dokumentumok kezelése, tárolása:

A vizsgálatban résztvevők kapnak egy „MAVI” betűs vizsgálati nevet, amelyet a beiratkozások száma követ (1-50). A vizsgálat neve egy véletlenszerűen kiválasztott hétjegyű vizsgálati számhoz kapcsolódik. A vizsgálati szám a résztvevő regisztrálására szolgál a LUMC Elektronikus betegnyilvántartásába. Ez a fájl általános betegrekordként, valamint a klinikai és vizsgálati kezeléshez szükséges rutin laboratóriumi mérések gyűjteményeként használható. A névtelenség megőrzése érdekében az MRI-képeket ebbe a nyilvántartásba iktatjuk. A témaazonosító kódlistát a vezető kutató tárolja, és csak a vezető kutató és a projektvezető férhet hozzá. Az Elektronikus Betegnyilvántartásban található vizsgálati fájlból és az MRI-képekből kinyert adatok egy SPSS fájlba kerülnek mentésre. Ebből a fájlból nem deríthető ki a vizsgálatban résztvevők valódi kiléte. Az adatokat tizenöt évig tároljuk. A vérmintákat lefagyasztjuk és anonim módon tároljuk a fent említett vizsgálati név és vizsgálati szám használatával. A gyulladásos, endokrin és egyéb biomarkerek ad hoc laboratóriumi vizsgálatához a vérmintákat legfeljebb három évig tárolják. A vérmintákhoz kizárólag a vizsgálócsoport férhet hozzá.

Annak érdekében, hogy az orvosi sürgősségi esetekben a beteg vizsgálati részvétele nyilvánvaló legyen, minden páciens betegállományt kap az elektronikus betegnyilvántartásba. Ebben a személyi aktában a vizsgáló megemlíti a páciens vizsgálati számát, beleértve a vakok megszüntetésének eljárását és a vizsgálók értesítését. Ebben a fájlban a páciens aláírt Tájékoztatott beleegyező űrlapja kerül tárolásra.

Nyilvánosságra hozatali és közzétételi szabályzat: Az adatelemzést a nyomozók végzik. A Novo Nordisknak nincs szerepe az adatelemzésben és/vagy a kísérlet eredményeinek szakértői értékelésű dokumentumokban való közzétételében. A vizsgálat eredményeit lektorált tanulmányokba bocsátjuk, abban az esetben is, ha a hipotézis nem igazolódott be.