Effetto di liraglutide sugli endpoint cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 di discendenza dell'Asia meridionale (MAGNA VICTORIA)

PROCEDURA DI RECLUTAMENTO E SCREENING DELLA POPOLAZIONE STUDIO

I pazienti saranno reclutati dalle cliniche ambulatoriali del Leiden University Medical Center, dai medici generici, dagli ospedali locali e tramite pubblicità. Verrà chiesto ai fisici dei pazienti di indicare ai pazienti idonei l'opportunità di partecipare allo studio. Se interessati, i pazienti saranno informati dal ricercatore principale. Lo screening consisterà in un'anamnesi, un esame fisico consistente nella misurazione dell'altezza, del peso corporeo, della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna e dell'esame del torace e dell'addome. Inoltre verranno eseguiti esami di laboratorio ed ECG a riposo. Se il paziente è idoneo e disposto a partecipare allo studio e ha firmato il consenso informato, il paziente sarà incluso. Il consenso informato deve essere ottenuto prima che si svolga qualsiasi attività correlata alla sperimentazione. Dopo l'inclusione nel protocollo dello studio, il medico curante e il medico generico del paziente ne saranno informati.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

Differenze clinicamente rilevanti e deviazioni standard di due studi sono state scelte per generare dati per il calcolo della dimensione del campione. I dati che abbiamo utilizzato per incorporare la precisione della valutazione MRI della funzione cardiaca sono stati generati da uno studio eseguito dal nostro gruppo con pioglitazone vs metformina sui parametri della funzione cardiaca. Per stimare l'effetto della terapia con GLP-1 sulla funzione cardiaca, disponiamo solo dei dati di uno studio pilota con otto pazienti DM2 con insufficienza cardiaca. Con una potenza del 90% e alfa = 0,05, saranno necessari gruppi variabili da 9 a 17 pazienti. In uno studio comparabile il tasso di abbandono è stato del 10%. Considerato che la popolazione studiata avrà una funzione sistolica significativamente migliore rispetto ai pazienti con insufficienza cardiaca studiati da Sokos et al, le differenze potrebbero essere minori. In conclusione, i ricercatori stimano di essere in grado di rilevare un risultato clinicamente rilevante e significativo con una potenza del 90% e alfa = 0,05 con 25 pazienti in ciascun gruppo.

USO DI CO-INTERVENTO

I pazienti devono continuare a utilizzare i farmaci ipoglicemizzanti orali durante lo studio. Per il controllo glicemico dopo l'inizio del farmaco in studio, sarà seguita l'attuale linea guida clinica.

La gestione glicemica durante lo studio sarà eseguita come descritto nell'appendice 1. Per evitare il potenziale rischio di ipoglicemia, verrà applicato un rigoroso programma di monitoraggio e aggiustamento della terapia, che preverrà in larga misura il rischio di ipoglicemia. Inoltre, i pazienti verranno istruiti su come riconoscere e gestire un episodio ipo o iperglicemico. Nell'improbabile caso di un episodio ipo o iperglicemico verranno apportati aggiustamenti individualizzati appropriati. L'automisurazione di routine della glicemia da parte dei partecipanti allo studio verrà eseguita una volta alla settimana. Inoltre, i pazienti con insulina saranno istruiti a eseguire l'automisurazione di routine della glicemia più frequentemente quando il farmaco in studio e / o il dosaggio di insulina viene titolato.

Inoltre, i pazienti sono invitati a non modificare la loro dieta o il livello di attività fisica durante il periodo di studio e un'adeguata contraccezione è obbligatoria per la partecipazione allo studio.

RANDOMIZZAZIONE, ACCECAMENTO E ASSEGNAZIONE DEL TRATTAMENTO

Dopo lo screening medico e il mutuo accordo sulla partecipazione allo studio, i pazienti saranno randomizzati mediante randomizzazione a blocchi, stratificati 1:1 per sesso e uso di insulina. Un programma di randomizzazione sarà preparato dal farmacista ricercatore che è dipendente presso il Dipartimento di Farmacia Clinica. Le buste codificate e sigillate per ogni partecipante saranno conservate presso il reparto di Radiologia. In caso di problemi di sicurezza, le buste sigillate sono prontamente disponibili per il ricercatore principale e il capo progetto. In caso di un evento avverso grave - o di un'emergenza medica che richieda la conoscenza del farmaco in studio - il codice di randomizzazione verrà violato. Al fine di garantire che nelle emergenze mediche la partecipazione allo studio del paziente sia evidente, ogni paziente riceverà una cartella clinica nel registro elettronico dei pazienti. In questo fascicolo personale verrà menzionato il numero dello studio del paziente, compresa la procedura per lo smascheramento e la notifica agli investigatori. Quando l'intero studio sarà completato, l'elenco di randomizzazione sarà fornito al ricercatore principale dal farmacista.

PROCEDURE DI STUDIO

Ritiro di singoli soggetti: i pazienti possono lasciare lo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo se lo desiderano senza alcuna conseguenza. L'investigatore responsabile può anche ritirare un soggetto se la continuazione della partecipazione è a suo avviso deleteria per il benessere del soggetto. I pazienti possono essere ritirati anche in caso di violazioni del protocollo e non conformità. Quando un soggetto si ritira dallo studio, verrà eseguita una visita medica. In caso di recesso a causa di un evento avverso grave o grave, verranno eseguiti test di laboratorio appropriati o altri esami speciali. Infine, i pazienti possono essere ritirati dalla partecipazione allo studio se un riscontro accidentale all'esame MRI - ad esempio un tumore maligno - influenza il rapporto tra giustificazione e rischi/benefici.

Criteri specifici per il recesso: non applicabile

Sostituzione di singoli soggetti dopo il ritiro: i pazienti non verranno sostituiti dopo il ritiro, dopo la prima dose del farmaco in studio. Tuttavia, i pazienti possono essere sostituiti quando il ritiro è avvenuto tra la randomizzazione e la somministrazione della prima dose del farmaco in studio (ad esempio il ritiro il primo giorno di studio a causa di claustrofobia).

Follow-up dei soggetti sospesi dal trattamento: il follow-up dei pazienti dopo la sospensione verrà effettuato dal medico curante (medico generico nella maggior parte dei casi). Immediatamente dopo il ritiro dallo studio, il medico curante verrà aggiornato sulle condizioni del paziente e sui risultati di laboratorio e se il paziente era nel gruppo di controllo o nel gruppo di intervento.

Interruzione anticipata dello studio: in caso di incidenza di tre eventi avversi gravi, lo studio verrà interrotto prematuramente e verrà chiesto a un comitato indipendente di indagare sulla sicurezza dello studio. Inoltre, gli investigatori termineranno prematuramente lo studio quando il numero di soggetti ritirati dallo studio supera il numero utilizzato per il calcolo della dimensione del campione, ovvero 16 individui in totale.

EVENTI AVVERSI, EVENTI AVVERSI GRAVI e REAZIONI AVVERSE GRAVI SOSPETTE INASPETTATE

Eventi avversi (EA):

Gli eventi avversi sono definiti come qualsiasi esperienza indesiderata verificatasi a un soggetto durante uno studio clinico, considerata o meno correlata al farmaco utilizzato o ai farmaci infusi. Tutti gli eventi avversi segnalati spontaneamente dal soggetto o osservati dallo sperimentatore o dal suo staff saranno registrati sul modulo di raccolta dati degli eventi avversi. L'intensità di questi eventi avversi sarà classificata dallo sperimentatore come segue:

• Lieve: disagio notato ma nessuna interruzione della normale attività quotidiana
• Moderato: disagio sufficiente a ridurre o influenzare la normale attività quotidiana
• Grave: incapacità di lavorare o svolgere attività quotidiane Tutti gli eventi avversi saranno attivamente interrogati ponendo la domanda: "Hai avuto lamentele dall'ultima volta che abbiamo parlato/incontrato?" a tutte le visite. Tutti gli eventi avversi saranno seguiti fino alla loro riduzione o fino al raggiungimento di una situazione stabile. A seconda dell'evento, il follow-up potrebbe richiedere ulteriori test o procedure mediche come indicato.

La cronicità dell'evento sarà classificata dall'investigatore su una scala di tre elementi come definito di seguito:

• Occasione singola: Evento singolo con durata limitata
• Intermittente Diversi episodi di un evento, ciascuno di durata limitata
• Persistente: Evento che rimane indefinitamente

Per ogni evento avverso, verrà registrata la relazione con il farmaco utilizzato o il farmaco infuso (definito, probabile, possibile, sconosciuto, definitivamente no) come giudicato dallo sperimentatore, nonché eventuali azioni intraprese in relazione all'evento avverso, saranno essere registrato. Il verificarsi di un evento avverso fatale, pericoloso per la vita, invalidante o che richieda il ricovero ospedaliero, o causi un'anomalia congenita, sarà descritto secondo le linee guida del CHMP come (sospetto) evento avverso "serio" e sarà notificato per iscritto a il Comitato Etico Medico.

Inoltre, gli investigatori copieranno Novo Nordisk durante l'invio di SAR e SUSAR alle autorità competenti e riferiranno a Novo Nordisk tutte le SAR relative al prodotto Novo Nordisk. La presentazione a Novo Nordisk deve tuttavia avvenire entro il giorno 15 dal momento in cui l'investigatore viene a conoscenza di un caso valido, indipendentemente dalle tempistiche locali per la segnalazione alle autorità. Tutte le gravidanze nelle pazienti dello studio verificatesi durante l'uso di un prodotto Novo Nordisk devono essere segnalate a Novo Nordisk.

Eventi avversi gravi (SAE):

Un evento avverso grave è qualsiasi evento o effetto medico sfavorevole che a qualsiasi dose:

• provoca la morte;
• è in pericolo di vita (al momento dell'evento);
• richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero ospedaliero esistente dei pazienti;
• comporta disabilità o incapacità persistenti o significative;
• è un'anomalia congenita o un difetto congenito;
• Qualsiasi altro evento medico importante che potrebbe non provocare la morte, essere pericoloso per la vita o richiedere il ricovero in ospedale, può essere considerato un'esperienza avversa grave quando, sulla base di un appropriato giudizio medico, l'evento può mettere a rischio il soggetto o può richiedere un intervento per prevenire uno dei gli esiti sopra elencati.

Lo sponsor segnalerà i SAE al METC accreditato che ha approvato il protocollo, entro 15 giorni dal momento in cui lo sponsor viene a conoscenza per la prima volta delle reazioni avverse gravi.

Gli eventi avversi gravi che provocano la morte o che mettono in pericolo la vita devono essere segnalati tempestivamente. La segnalazione accelerata avverrà entro e non oltre 7 giorni dopo che lo sperimentatore responsabile ha avuto la prima conoscenza della reazione avversa. Questo è per un rapporto preliminare con altri 8 giorni per il completamento del rapporto.

Sospette reazioni avverse gravi inattese (SUSAR):

Le reazioni avverse inattese sono SUSAR se sono soddisfatte le seguenti tre condizioni:

1. l'evento deve essere grave
2. deve sussistere un certo grado di probabilità che l'evento sia una reazione dannosa e indesiderabile al medicinale in esame, indipendentemente dalla dose somministrata;

3. la reazione avversa deve essere inaspettata, vale a dire che la natura e la gravità della reazione avversa non sono in accordo con le informazioni sul prodotto riportate in:

   • Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per un medicinale autorizzato;
   • Brochure dello sperimentatore per un medicinale non autorizzato.

Lo sponsor comunicherà tutte le SUSAR spedite alle autorità competenti degli altri Stati membri, secondo i requisiti degli Stati membri.

La segnalazione accelerata avverrà entro e non oltre 15 giorni dopo che lo sponsor è venuto a conoscenza delle reazioni avverse. Per i casi mortali o in pericolo di vita il termine sarà massimo di 7 giorni per un rapporto preliminare con altri 8 giorni per il completamento del rapporto.

Gli SAE devono essere segnalati fino alla fine dello studio nei Paesi Bassi, come definito nel protocollo

ANALISI STATISTICA

Parametri di studio primari e secondari:

Gli endpoint dello studio saranno analizzati secondo i principi dell'intenzione di trattare. Tutti i parametri dell'endpoint sono variabili continue. I dati saranno calcolati come DS media, mediana (intervallo percentile) in base alla natura e alla distribuzione della variabile. All'interno del gruppo, le modifiche rispetto al basale saranno testate con test t accoppiato indipendente o test dei ranghi con segno di Wilcoxon. Le differenze tra i gruppi saranno confrontate dopo 26 settimane tra Liraglutide e controllo. L'analisi sarà eseguita con SPSS. Verrà applicato un livello di significatività a 2 code di p <0,05.

DICHIARAZIONE DEL REGOLAMENTO

Lo studio sarà condotto secondo i principi della "Dichiarazione di Helsinki" (come modificata a Tokyo, Venezia e Hong Kong, Somerset West ed Edimburgo) e in conformità con la linea guida per la buona pratica clinica (CPMP/ICH/135/95 - 17 luglio 1996).

ASPETTI AMMINISTRATIVI, MONITORAGGIO E PUBBLICAZIONE

Trattamento e conservazione di dati e documenti:

Ai partecipanti allo studio viene fornito un nome dello studio della lettera "MAVI" seguito dal numero di iscrizione (1-50). Il nome dello studio è abbinato a un numero di studio a sette cifre scelto a caso. Il numero dello studio verrà utilizzato per registrare il partecipante nel registro elettronico dei pazienti del LUMC. Questo file verrà utilizzato come cartella clinica generale del paziente, nonché come raccolta di misurazioni di laboratorio di routine necessarie per il trattamento clinico e dello studio. Le immagini MRI saranno archiviate sotto questo registro in modo da salvaguardare l'anonimato. L'elenco dei codici di identificazione del soggetto sarà archiviato dal ricercatore principale e sarà accessibile solo al ricercatore principale e al capo progetto. I dati estratti dal file dello studio nel Registro Elettronico del Paziente e dalle immagini MRI verranno salvati in un file SPSS. Da questo file non è possibile scoprire la vera identità dei partecipanti allo studio. I dati saranno conservati per quindici anni. I campioni di sangue verranno congelati e conservati in modo anonimo utilizzando il nome dello studio e il numero dello studio sopra indicati. Per i test di laboratorio ad hoc di biomarcatori infiammatori, endocrini e altri, i campioni di sangue saranno conservati per un periodo massimo di tre anni. I campioni di sangue sono accessibili esclusivamente al team di investigatori.

Al fine di garantire che nelle emergenze mediche la partecipazione allo studio del paziente sia evidente, ogni paziente riceverà una cartella clinica nel registro elettronico dei pazienti. In questo fascicolo personale, lo sperimentatore menzionerà il numero dello studio del paziente, compresa la procedura per lo smascheramento e la notifica agli investigatori. In questo file verrà memorizzato il modulo di consenso informato firmato dal paziente.

Divulgazione pubblica e politica di pubblicazione: l'analisi dei dati sarà eseguita dagli investigatori. Novo Nordisk non ha alcun ruolo nell'analisi dei dati e/o nella pubblicazione dei risultati della sperimentazione in articoli sottoposti a revisione paritaria. I risultati dello studio saranno sottoposti a peer reviewed paper, anche nel caso in cui l'ipotesi non sia stata provata.