Effect van liraglutide op cardiovasculaire eindpunten bij diabetes mellitus type 2-patiënten van Zuid-Aziatische afkomst (MAGNA VICTORIA)

WERVINGS- EN SCREENINGSPROCEDURE VAN STUDIEPOPULATIE

Patiënten worden geworven via de poliklinieken van het Leids Universitair Medisch Centrum, huisartsen, lokale ziekenhuizen en via advertenties. De eigen fysici van de patiënt zullen worden gevraagd om in aanmerking komende patiënten te wijzen op de mogelijkheid van deelname aan het onderzoek. Bij interesse worden patiënten geïnformeerd door de hoofdonderzoeker. De screening zal bestaan ​​uit anamnese, lichamelijk onderzoek bestaande uit het meten van lengte, lichaamsgewicht, hartslag, bloeddruk en onderzoek van borstkas en buik. Verder zullen laboratoriumtesten en rust-ECG worden uitgevoerd. Als de patiënt in aanmerking komt en bereid is om deel te nemen aan het onderzoek en de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend, wordt de patiënt opgenomen. Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat er onderzoeksgerelateerde activiteiten plaatsvinden. Na opname in het onderzoeksprotocol worden de behandelend arts en huisarts van de patiënt geïnformeerd.

STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING

Klinisch relevante verschillen en standaarddeviaties van twee onderzoeken werden gekozen om gegevens te genereren voor de berekening van de steekproefomvang. De gegevens die we gebruikten om de nauwkeurigheid van de MRI-beoordeling van de hartfunctie op te nemen, werden gegenereerd door een studie uitgevoerd door onze groep met pioglitazon versus metformine op hartfunctieparameters. Om het effect van GLP-1-therapie op de hartfunctie in te schatten, hebben we alleen gegevens van een pilotstudie met acht DM2-patiënten met hartfalen. Met een power van 90% en alfa = 0,05 zijn groepen variërend van 9 tot 17 patiënten nodig. In een vergelijkbaar onderzoek was de uitval 10%. In aanmerking genomen dat de bestudeerde populatie een significant betere systolische functie zal hebben dan de door Sokos et al bestudeerde hartfalenpatiënten, kunnen de verschillen kleiner zijn. Concluderend schatten de onderzoekers dat ze een klinisch relevant, significant resultaat kunnen detecteren met 90% power en alfa = 0,05 met 25 patiënten in elke groep.

GEBRUIK VAN CO-INTERVENTIE

Patiënten dienen tijdens het onderzoek de orale glucoseverlagende medicijnen te blijven gebruiken. Voor glykemische controle na de start van het onderzoeksgeneesmiddel zal de huidige klinische richtlijn worden gevolgd.

Glykemische controle tijdens de studie zal worden uitgevoerd zoals beschreven in bijlage 1. Om het potentiële risico op hypoglykemie te vermijden, zal een rigoureus schema voor monitoring en aanpassing van de therapie worden toegepast, waardoor het risico op hypoglykemie grotendeels wordt voorkomen. Bovendien zullen patiënten worden geïnstrueerd hoe ze een hypo- of hyperglykemische episode kunnen herkennen en behandelen. In het onwaarschijnlijke geval van een hypo- of hyperglykemische episode zullen gepaste individuele aanpassingen worden gemaakt. Routinematige zelfmeting van bloedglucose door de studiedeelnemers zal één keer per week worden uitgevoerd. Bovendien zullen patiënten met insuline worden geïnstrueerd om vaker routinematige zelfmetingen van de bloedglucose uit te voeren wanneer de studiemedicatie en/of insulinedosering wordt getitreerd.

Bovendien wordt patiënten gevraagd hun dieet of mate van lichamelijke activiteit tijdens de onderzoeksperiode niet te veranderen en is adequate anticonceptie verplicht voor deelname aan het onderzoek.

RANDOMISATIE, BLINDING EN BEHANDELINGSTOEKENNING

Na de medische screening en wederzijdse overeenstemming over deelname aan de studie, zullen patiënten worden gerandomiseerd door middel van blokrandomisatie, 1:1 gestratificeerd voor geslacht en insulinegebruik. Een randomisatieschema wordt opgesteld door de onderzoeksapotheker die werkzaam is op de afdeling Klinische Farmacie. Op de afdeling Radiologie worden van elke deelnemer gecodeerde en gesloten enveloppen bewaard. In geval van veiligheidsissues zijn de gesloten enveloppen direct beschikbaar voor de hoofdonderzoeker en projectleider. In het geval van een ernstige bijwerking - of een medisch noodgeval waarbij kennis van de studiemedicatie vereist is - wordt de randomisatiecode verbroken. Om bij medische calamiteiten de deelname van de patiënt aan het onderzoek duidelijk te maken, krijgt elke patiënt een patiëntendossier in de elektronische patiëntenregistratie. In dit persoonlijk dossier wordt het studienummer van de patiënt inclusief de procedure voor deblindering en melding aan de onderzoekers vermeld. Wanneer het hele onderzoek is voltooid, wordt de randomisatielijst door de apotheker aan de hoofdonderzoeker verstrekt.

STUDIEPROCEDURES

Terugtrekking van individuele proefpersonen: Patiënten kunnen de studie op elk moment en om welke reden dan ook verlaten als ze dat willen, zonder enige gevolgen. De verantwoordelijke onderzoeker kan een proefpersoon ook terugtrekken als voortgaande deelname naar zijn mening schadelijk is voor het welzijn van de proefpersoon. Patiënten kunnen ook worden teruggetrokken in geval van protocolschendingen en niet-naleving. Wanneer een proefpersoon zich terugtrekt uit het onderzoek, zal een medisch onderzoek worden uitgevoerd. In geval van stopzetting vanwege een ernstige of ernstige bijwerking, zullen geschikte laboratoriumtests of andere speciale onderzoeken worden uitgevoerd. Tot slot kunnen patiënten worden teruggetrokken uit studiedeelname als een nevenbevinding bij het MRI-onderzoek - bijvoorbeeld een maligniteit - van invloed is op de rechtvaardiging versus risico's/baten.

Specifieke criteria voor herroeping: niet van toepassing

Vervanging van individuele proefpersonen na stopzetting: Patiënten worden niet vervangen na stopzetting, na de eerste dosis studiemedicatie. Patiënten kunnen echter worden vervangen wanneer de stopzetting plaatsvond tussen randomisatie en toediening van de eerste dosis studiemedicatie (bijvoorbeeld stopzetting op de eerste studiedag vanwege claustrofobie).

Follow-up van proefpersonen die uit behandeling zijn gestapt: Follow-up van patiënten na stopzetting zal worden gedaan door de behandelend fysicus (in de meeste gevallen huisarts). Onmiddellijk na stopzetting van de studie zal de behandelend fysicus op de hoogte worden gehouden van de toestand van de patiënt en laboratoriumresultaten en of de patiënt in de controlegroep of interventiegroep zat.

Voortijdige beëindiging van de studie: In het geval dat er drie ernstige bijwerkingen optreden, zal de studie voortijdig worden beëindigd en zal een onafhankelijke commissie worden gevraagd om de veiligheid van de studie te onderzoeken. Bovendien zullen de onderzoekers het onderzoek voortijdig beëindigen wanneer het aantal proefpersonen dat uit het onderzoek is teruggetrokken groter is dan het aantal dat is gebruikt voor de berekening van de steekproefomvang, d.w.z. 16 personen in totaal.

BIJWERKINGEN, ERNSTIGE BIJWERKINGEN en VERMOEDELIJKE ONVERWACHTE ERNSTIGE BIJWERKINGEN

Bijwerkingen (AE's):

Bijwerkingen worden gedefinieerd als elke ongewenste ervaring die een proefpersoon overkomt tijdens een klinische proef, al dan niet gerelateerd aan de gebruikte medicatie of de toegediende geneesmiddelen. Alle ongewenste voorvallen die spontaan door de proefpersoon zijn gemeld of door de onderzoeker of zijn/haar medewerkers zijn waargenomen, worden geregistreerd op het gegevensverzamelingsformulier voor ongewenste voorvallen. De intensiteit van deze bijwerkingen wordt door de onderzoeker als volgt beoordeeld:

• Mild: Ongemak opgemerkt, maar geen verstoring van de normale dagelijkse activiteit
• Matig: ongemak dat voldoende is om de normale dagelijkse activiteit te verminderen of te beïnvloeden
• Ernstig: onvermogen om te werken of dagelijkse activiteiten uit te voeren Alle ongewenste voorvallen worden actief opgevraagd door de vraag te stellen: "Heeft u klachten gehad sinds de laatste keer dat we elkaar spraken/ontmoetten?" bij alle bezoeken. Alle bijwerkingen worden gevolgd totdat ze zijn afgenomen of totdat een stabiele situatie is bereikt. Afhankelijk van de gebeurtenis kan voor follow-up aanvullende tests of medische procedures nodig zijn, zoals aangegeven.

De chroniciteit van de gebeurtenis wordt door de onderzoeker geclassificeerd op een schaal met drie items, zoals hieronder gedefinieerd:

• Eenmalige gelegenheid: Eenmalig evenement met beperkte duur
• Met tussenpozen Meerdere afleveringen van een gebeurtenis, elk van beperkte duur
• Persistent: gebeurtenis die voor onbepaalde tijd blijft bestaan

Voor elke bijwerking wordt de relatie met de gebruikte medicatie of het toegediende geneesmiddel (definitief, waarschijnlijk, mogelijk, onbekend, definitief niet) zoals beoordeeld door de onderzoeker, geregistreerd, evenals alle acties die worden ondernomen met betrekking tot de bijwerking. worden opgenomen. Het optreden van een bijwerking die fataal, levensbedreigend of invaliderend is of ziekenhuisopname vereist, of een aangeboren afwijking veroorzaakt, wordt volgens de CHMP-richtlijnen beschreven als (vermoedelijke) "ernstige" bijwerkingen en wordt schriftelijk meegedeeld aan de Medisch Ethische Commissie.

Bovendien zullen de onderzoekers Novo Nordisk kopiëren bij het verzenden van SAR's en SUSAR's naar bevoegde autoriteiten en zullen ze alle SAR's met betrekking tot het Novo Nordisk-product aan Novo Nordisk rapporteren. De indiening bij Novo Nordisk moet echter plaatsvinden binnen dag 15 nadat de onderzoeker kennis heeft gekregen van een geldige zaak, ongeacht de lokale tijdlijnen voor rapportage aan de autoriteiten. Alle zwangerschappen bij proefpatiënten die optreden tijdens het gebruik van een Novo Nordisk-product moeten aan Novo Nordisk worden gemeld.

Ernstige ongewenste voorvallen (SAE's):

Een ernstige bijwerking is elk ongewenst medisch voorval of effect dat bij welke dosis dan ook:

• resulteert in de dood;
• levensbedreigend is (ten tijde van de gebeurtenis);
• ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname van patiënten vereist;
• resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid;
• een aangeboren afwijking of aangeboren afwijking is;
• Elke andere belangrijke medische gebeurtenis die mogelijk niet tot de dood leidt, levensbedreigend is of ziekenhuisopname vereist, kan als een ernstige nadelige ervaring worden beschouwd wanneer, op basis van een passend medisch oordeel, de gebeurtenis de patiënt in gevaar kan brengen of een interventie kan vereisen om een ​​van de volgende gebeurtenissen te voorkomen. de hierboven genoemde uitkomsten.

De sponsor zal de SAE's melden aan de geaccrediteerde METC die het protocol heeft goedgekeurd, binnen 15 dagen nadat de sponsor voor het eerst kennis heeft genomen van de ernstige bijwerkingen.

SAE's die de dood tot gevolg hebben of levensbedreigend zijn, moeten met spoed worden gemeld. De versnelde melding vindt plaats uiterlijk 7 dagen nadat de verantwoordelijke onderzoeker voor het eerst kennis heeft gekregen van de bijwerking. Dit is voor een voorlopig rapport met nog eens 8 dagen voor voltooiing van het rapport.

Vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR's):

Onverwachte bijwerkingen zijn SUSAR's als aan de volgende drie voorwaarden wordt voldaan:

1. de gebeurtenis moet ernstig zijn
2. er moet een zekere mate van waarschijnlijkheid zijn dat de gebeurtenis een schadelijke en - ongewenste reactie is op het onderzochte geneesmiddel, ongeacht de toegediende dosis;

3. de bijwerking moet onverwacht zijn, dat wil zeggen de aard en ernst van de bijwerking komen niet overeen met de productinformatie zoals vastgelegd in:

   • Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van een geregistreerd geneesmiddel;
   • Investigator's Brochure voor een niet-toegelaten geneesmiddel.

De opdrachtgever meldt alle SUSAR's versneld aan de bevoegde autoriteiten in andere lidstaten, volgens de vereisten van de lidstaten.

De versnelde melding vindt plaats binnen 15 dagen nadat de opdrachtgever voor het eerst kennis heeft genomen van de bijwerkingen. Voor dodelijke of levensbedreigende gevallen is de termijn maximaal 7 dagen voor een voorlopige melding met nog eens 8 dagen voor afronding van de melding.

SAE's moeten worden gemeld tot het einde van de studie binnen Nederland, zoals gedefinieerd in het protocol

STATISTISCHE ANALYSE

Primaire en secundaire studieparameters:

De eindpunten van het onderzoek zullen worden geanalyseerd volgens de intention-to-treat-principes. Alle eindpuntparameters zijn continue variabelen. Gegevens worden berekend als gemiddelde SD, mediaan (percentielbereik) volgens aard en verdeling van de variabele. Binnen de groep zullen veranderingen ten opzichte van de basislijn worden getest met een onafhankelijke gepaarde t-test of Wilcoxon ondertekende-rangtest. Na 26 weken zullen de verschillen tussen de groepen vergeleken worden tussen Liraglutide en de controlegroep. De analyse wordt uitgevoerd met SPSS. Er wordt een 2-zijdig significantieniveau van p < 0,05 toegepast.

VERORDENING VERKLARING

De studie zal worden uitgevoerd volgens de principes van de "Declaration of Helsinki" (zoals gewijzigd in Tokyo, Venetië en Hong Kong, Somerset West en Edinburgh) en in overeenstemming met de Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95 - 17 juli 1996).

ADMINISTRATIEVE ASPECTEN, TOEZICHT EN PUBLICATIE

Behandeling en opslag van gegevens en documenten:

Studiedeelnemers krijgen een studienaam van de letter "MAVI" gevolgd door het aantal inschrijvingen (1-50). De onderzoeksnaam is gekoppeld aan een willekeurig gekozen zevencijferig studienummer. Het studienummer wordt gebruikt om de deelnemer in te schrijven in het Elektronisch Patiënten Register van het LUMC. Dit bestand zal worden gebruikt als het algemene patiëntendossier en als verzameling van routinematige laboratoriummetingen die nodig zijn voor klinische en studiebehandeling. De MRI-beelden worden onder dit register gearchiveerd zodat de anonimiteit gewaarborgd blijft. De proefpersoon-identificatiecodelijst wordt bewaard door de hoofdonderzoeker en is alleen toegankelijk voor de hoofdonderzoeker en projectleider. De gegevens uit het studiedossier in het Elektronisch Patiëntenregister en uit de MRI-beelden worden opgeslagen in een SPSS-bestand. Uit dit bestand kan de ware identiteit van de studiedeelnemers niet worden achterhaald. De gegevens worden vijftien jaar bewaard. De bloedmonsters worden ingevroren en anoniem bewaard onder de bovengenoemde studienaam en studienummer. Voor ad hoc laboratoriumonderzoek van inflammatoire, endocriene en andere biomarkers worden bloedmonsters maximaal drie jaar bewaard. De bloedstalen zijn uitsluitend toegankelijk voor het onderzoeksteam.

Om bij medische calamiteiten de deelname van de patiënt aan het onderzoek duidelijk te maken, krijgt elke patiënt een patiëntendossier in de elektronische patiëntenregistratie. In dit persoonlijk dossier vermeldt de onderzoeker het studienummer van de patiënt inclusief de procedure voor deblindering en de melding aan de onderzoekers. In dit dossier wordt het ondertekende Informed Consent-formulier van de patiënt opgeslagen.

Openbaarmaking en publicatiebeleid: De data-analyse wordt uitgevoerd door de onderzoekers. Novo Nordisk speelt geen rol bij data-analyse en/of publicatie van de resultaten van de studie in peer-reviewed papers. De resultaten van het onderzoek zullen worden voorgelegd aan peer-reviewed papers, ook als de hypothese niet bewezen is.