Wpływ liraglutydu na sercowo-naczyniowe punkty końcowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 pochodzenia południowoazjatyckiego (MAGNA VICTORIA)

PROCEDURA REKRUTACJI I KWALIFIKACJI BADANEJ POPULACJI

Pacjenci będą rekrutowani z przychodni Centrum Medycznego Uniwersytetu w Leiden, lekarzy ogólnych, lokalnych szpitali oraz poprzez ogłoszenia. Fizycy pacjentów zostaną poproszeni o wskazanie kwalifikującym się pacjentom możliwości udziału w badaniu. W przypadku zainteresowania pacjenci zostaną poinformowani przez głównego badacza. Badanie przesiewowe będzie składało się z wywiadu, badania fizykalnego polegającego na pomiarze wzrostu, masy ciała, tętna, ciśnienia tętniczego oraz badania klatki piersiowej i brzucha. Ponadto zostaną wykonane badania laboratoryjne i spoczynkowe EKG. Jeśli pacjent kwalifikuje się i chce wziąć udział w badaniu oraz podpisał świadomą zgodę, zostanie włączony. Świadoma zgoda musi zostać uzyskana przed podjęciem jakichkolwiek działań związanych z badaniem. Po włączeniu do protokołu badania lekarz prowadzący pacjenta i lekarz pierwszego kontaktu zostaną powiadomieni.

PRZYKŁADOWE OBLICZANIE WIELKOŚCI

Wybrano istotne klinicznie różnice i odchylenia standardowe dwóch badań w celu wygenerowania danych do obliczenia wielkości próby. Dane, których użyliśmy do uwzględnienia precyzji oceny funkcji serca metodą MRI, zostały wygenerowane w badaniu przeprowadzonym przez naszą grupę z zastosowaniem pioglitazonu w porównaniu z metforminą w zakresie parametrów czynności serca. Aby oszacować wpływ terapii GLP-1 na czynność serca, dysponujemy jedynie danymi z badania pilotażowego z udziałem ośmiu pacjentów z DM2 z niewydolnością serca. Przy mocy 90% i alfa = 0,05 potrzebne będą grupy od 9 do 17 pacjentów. W porównywalnym badaniu wskaźnik rezygnacji wyniósł 10%. Biorąc pod uwagę, że badana populacja będzie miała znacznie lepszą funkcję skurczową niż pacjenci z niewydolnością serca badani przez Sokosa i wsp., różnice mogą być mniejsze. Podsumowując, badacze szacują, że będą w stanie wykryć istotny klinicznie, istotny wynik z mocą 90% i alfa = 0,05 u 25 pacjentów w każdej grupie.

WYKORZYSTANIE WSPÓŁinterwencji

Podczas badania pacjenci powinni nadal stosować doustne leki obniżające poziom glukozy. W celu kontroli glikemii po rozpoczęciu podawania badanego leku będą przestrzegane aktualne wytyczne kliniczne.

Zarządzanie glikemią podczas badania będzie prowadzone zgodnie z opisem w załączniku 1. Aby uniknąć potencjalnego ryzyka hipoglikemii, zastosowany zostanie rygorystyczny schemat monitorowania i dostosowywania terapii, co w dużym stopniu zapobiegnie ryzyku wystąpienia hipoglikemii. Ponadto pacjenci zostaną poinstruowani, jak rozpoznać i postępować w przypadku epizodu hipo- lub hiperglikemii. W mało prawdopodobnym przypadku epizodu hipoglikemii lub hiperglikemii zostaną wprowadzone odpowiednie indywidualne dostosowania. Rutynowe samodzielne pomiary stężenia glukozy we krwi przez uczestników badania będą wykonywane raz w tygodniu. Ponadto pacjenci otrzymujący insulinę zostaną poinstruowani, aby częściej wykonywali rutynowe samodzielne pomiary stężenia glukozy we krwi, gdy ustala się dawkę badanego leku i/lub insuliny.

Ponadto pacjenci proszeni są o niezmienianie diety ani poziomu aktywności fizycznej w okresie badania, a do udziału w badaniu wymagana jest odpowiednia antykoncepcja.

RANDOMIZACJA, ZAŚLEPIENIE I PRZYDZIAŁ LECZENIA

Po skriningu medycznym i obopólnej zgodzie na udział w badaniu pacjenci zostaną przydzieleni losowo w drodze randomizacji blokowej, stratyfikowani w stosunku 1:1 pod względem płci i stosowanej insuliny. Harmonogram randomizacji zostanie przygotowany przez farmaceutę badawczego, który jest pracownikiem Zakładu Farmacji Klinicznej. Zakodowane i zapieczętowane koperty dla każdego uczestnika będą przechowywane na Wydziale Radiologii. W przypadku kwestii związanych z bezpieczeństwem zapieczętowane koperty są łatwo dostępne dla kierownika projektu i kierownika projektu. W przypadku poważnego zdarzenia niepożądanego — lub nagłej sytuacji medycznej wymagającej znajomości badanego leku — kod randomizacji zostanie złamany. W celu zapewnienia, że ​​w nagłych przypadkach medycznych udział pacjenta w badaniu jest widoczny, każdy pacjent otrzyma kartę pacjenta w elektronicznym rejestrze pacjentów. W tych aktach osobowych zostanie podany numer badania pacjenta, w tym procedura usunięcia ślepoty i powiadomienie badaczy. Po zakończeniu całego badania lista randomizacyjna zostanie przekazana głównemu badaczowi przez farmaceutę.

PROCEDURY STUDIÓW

Wycofanie się poszczególnych uczestników: Pacjenci mogą opuścić badanie w dowolnym momencie z dowolnego powodu, jeśli chcą, bez żadnych konsekwencji. Odpowiedzialny badacz może również wycofać uczestnika, jeśli dalsze uczestnictwo jest jego zdaniem szkodliwe dla dobra uczestnika. Pacjenci mogą również zostać wycofani w przypadku naruszenia protokołu i nieprzestrzegania zaleceń. W przypadku wycofania się uczestnika z badania zostanie przeprowadzone badanie lekarskie. W przypadku odstąpienia z powodu ciężkiego lub ciężkiego zdarzenia niepożądanego zostaną przeprowadzone odpowiednie badania laboratoryjne lub inne specjalistyczne badania. Wreszcie pacjenci mogą zostać wycofani z udziału w badaniu, jeśli przypadkowe wykrycie podczas badania MRI – na przykład nowotwór złośliwy – wpływa na stosunek uzasadnienia do ryzyka/korzyści.

Szczególne kryteria wycofania: nie dotyczy

Zastępowanie poszczególnych pacjentów po wycofaniu: Pacjenci nie będą zastępowani po wycofaniu, po pierwszej dawce badanego leku. Jednak pacjenci mogą zostać zastąpieni, jeśli wycofanie miało miejsce między randomizacją a podaniem pierwszej dawki badanego leku (na przykład wycofanie w pierwszym dniu badania z powodu klaustrofobii).

Obserwacja pacjentów wycofanych z leczenia: Obserwacja pacjentów po wycofaniu będzie prowadzona przez lekarza prowadzącego (w większości przypadków lekarza pierwszego kontaktu). Natychmiast po wycofaniu badania fizyk prowadzący leczenie zostanie poinformowany o stanie pacjenta i wynikach badań laboratoryjnych oraz o tym, czy pacjent był w grupie kontrolnej, czy w grupie interwencyjnej.

Przedwczesne zakończenie badania: W przypadku wystąpienia trzech poważnych zdarzeń niepożądanych badanie zostanie zakończone przedwcześnie, a niezależna komisja zostanie poproszona o zbadanie bezpieczeństwa badania. Ponadto badacze przedwcześnie zakończą badanie, gdy liczba osób wycofanych z badania przekroczy liczbę zastosowaną do obliczenia wielkości próby, czyli łącznie 16 osób.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE, POWAŻNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE i PODEJRZEWANE NIEOCZEKIWANE POWAŻNE REAKCJE NIEPOŻĄDANE

Zdarzenia niepożądane (AE):

Zdarzenia niepożądane definiuje się jako wszelkie niepożądane doświadczenia występujące u osobnika podczas badania klinicznego, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z zastosowanym lekiem lub lekami podanymi we wlewie. Wszystkie zdarzenia niepożądane zgłoszone spontanicznie przez badanego lub zaobserwowane przez badacza lub jego/jej personel zostaną zapisane w formularzu gromadzenia danych o zdarzeniach niepożądanych. Nasilenie tych działań niepożądanych zostanie ocenione przez badacza w następujący sposób:

• Łagodny: Odnotowano dyskomfort, ale bez zakłóceń w normalnej codziennej aktywności
• Umiarkowany: Dyskomfort wystarczający do ograniczenia lub zakłócenia normalnej codziennej aktywności
• Ciężkie: niezdolność do pracy lub wykonywania codziennych czynności Wszystkie zdarzenia niepożądane będą aktywnie kwestionowane poprzez zadanie pytania: „Czy miałeś jakieś dolegliwości od czasu naszej ostatniej rozmowy/spotkania?” na wszystkich wizytach. Wszystkie zdarzenia niepożądane będą obserwowane do czasu ich ustąpienia lub do osiągnięcia stabilnej sytuacji. W zależności od zdarzenia, kontynuacja może wymagać dodatkowych badań lub procedur medycznych zgodnie ze wskazaniami.

Przewlekłość zdarzenia zostanie sklasyfikowana przez badacza na trzypunktowej skali, jak zdefiniowano poniżej:

• Pojedyncza okazja: Pojedyncze wydarzenie o ograniczonym czasie trwania
• Przerywany Kilka odcinków zdarzenia, każdy o ograniczonym czasie trwania
• Trwałe: Zdarzenie, które trwa w nieskończoność

W przypadku każdego zdarzenia niepożądanego zostanie odnotowany związek z zastosowanym lekiem lub lekiem podanym we wlewie (określony, prawdopodobny, możliwy, nieznany, definitywnie nie), zgodnie z oceną badacza, jak również wszelkie działania podjęte w związku ze zdarzeniem niepożądanym zostaną zostać nagrany. Wystąpienie zdarzenia niepożądanego, które jest śmiertelne, zagrażające życiu, powodujące niepełnosprawność lub wymagające hospitalizacji pacjenta lub powodujące wadę wrodzoną, zostanie opisane zgodnie z wytycznymi CHMP jako (podejrzewane) „poważne” zdarzenie niepożądane i zostanie zgłoszone na piśmie do Komisji Etyki Lekarskiej.

Ponadto śledczy będą kopiować Novo Nordisk podczas wysyłania SAR i SUSAR do właściwych organów i będą zgłaszać wszystkie SAR związane z produktem Novo Nordisk do Novo Nordisk. Zgłoszenie do Novo Nordisk musi jednak nastąpić w ciągu 15 dni od uzyskania przez śledczego informacji o ważnej sprawie, bez względu na lokalne terminy zgłoszenia władzom. Wszystkie ciąże u pacjentek biorących udział w badaniu podczas stosowania produktu Novo Nordisk należy zgłaszać firmie Novo Nordisk.

Poważne zdarzenia niepożądane (SAE):

Poważne zdarzenie niepożądane to każde niepożądane zdarzenie medyczne lub skutek, który przy dowolnej dawce:

• powoduje śmierć;
• zagraża życiu (w chwili zdarzenia);
• wymaga hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji dotychczasowych pacjentów;
• powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność;
• jest wadą wrodzoną lub wadą wrodzoną;
• Każde inne ważne zdarzenie medyczne, które może nie spowodować zgonu, nie zagrażać życiu ani nie wymagać hospitalizacji, można uznać za poważne zdarzenie niepożądane, jeżeli w oparciu o odpowiednią ocenę medyczną zdarzenie to może zagrozić pacjentowi lub może wymagać interwencji w celu zapobieżenia jednemu z wyniki wymienione powyżej.

Sponsor zgłosi SAE do akredytowanego METC, który zatwierdził protokół, w ciągu 15 dni od chwili, gdy sponsor uzyska pierwszą wiedzę o poważnych działaniach niepożądanych.

SAE, które skutkują śmiercią lub zagrażają życiu, należy zgłaszać w trybie przyspieszonym. Przyspieszone zgłoszenie nastąpi nie później niż 7 dni po tym, jak odpowiedzialny badacz uzyska pierwszą wiedzę o działaniu niepożądanym. To jest raport wstępny z dodatkowymi 8 dniami na uzupełnienie raportu.

Podejrzenie nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych (SUSAR):

Niespodziewanymi działaniami niepożądanymi są SUSAR, jeśli spełnione są następujące trzy warunki:

1. zdarzenie musi być poważne
2. musi istnieć pewien stopień prawdopodobieństwa, że ​​zdarzenie jest szkodliwą i niepożądaną reakcją na badany produkt leczniczy, niezależnie od podanej dawki;

3. reakcja niepożądana musi być nieoczekiwana, to znaczy charakter i nasilenie działania niepożądanego nie są zgodne z informacją o produkcie zawartą w:

   • Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dla produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu;
   • Broszura badacza dotycząca produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu.

Sponsor niezwłocznie zgłosi wszystkie SUSAR właściwym organom w innych państwach członkowskich, zgodnie z wymogami państw członkowskich.

Przyspieszone zgłoszenie nastąpi nie później niż 15 dni po uzyskaniu przez sponsora pierwszej wiedzy o działaniach niepożądanych. W przypadkach śmiertelnych lub zagrażających życiu termin ten wynosi maksymalnie 7 dni na raport wstępny i kolejne 8 dni na uzupełnienie raportu.

SAE należy zgłaszać do końca studiów w Holandii, jak określono w protokole

ANALIZA STATYSTYCZNA

Podstawowe i dodatkowe parametry badania:

Punkty końcowe badania zostaną przeanalizowane zgodnie z zasadami zamiaru leczenia. Wszystkie parametry punktu końcowego są zmiennymi ciągłymi. Dane zostaną obliczone jako średnia SD, mediana (przedział centylowy) zgodnie z charakterem i rozkładem zmiennej. Wewnątrz grupy zmiany w stosunku do linii bazowej będą testowane za pomocą niezależnego testu t dla par lub testu ze znakami rang Wilcoxona. Różnice między grupami zostaną porównane po 26 tygodniach między Liraglutydem a kontrolą. Analiza zostanie przeprowadzona za pomocą SPSS. Zastosowany zostanie dwustronny poziom istotności p < 0,05.

REGULAMIN

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami „Deklaracji Helsińskiej” (z poprawkami w Tokio, Wenecji i Hongkongu, Somerset West i Edynburgu) oraz zgodnie z Wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (CPMP/ICH/135/95 - 17 lipca 1996).

ASPEKTY ADMINISTRACYJNE, MONITORING I PUBLIKACJA

Obsługa i przechowywanie danych i dokumentów:

Uczestnikom badania podaje się nazwę badania składającą się z litery „MAVI”, po której następuje numer wpisu (1-50). Nazwa badania połączona jest z losowo wybranym siedmiocyfrowym numerem badania. Numer badania posłuży do zarejestrowania uczestnika w Elektronicznym Rejestrze Pacjentów LUMC. Ten plik będzie używany jako ogólny zapis pacjenta, a także zbiór rutynowych pomiarów laboratoryjnych potrzebnych do leczenia klinicznego i badawczego. Obrazy MRI zostaną umieszczone w tym rejestrze, aby zapewnić anonimowość. Lista kodów identyfikacyjnych podmiotów będzie przechowywana przez głównego badacza i będzie dostępna tylko dla głównego badacza i kierownika projektu. Dane wyodrębnione z pliku badania w Elektronicznym Rejestrze Pacjentów oraz z obrazów MRI zostaną zapisane w pliku SPSS. Z tego pliku nie można ustalić prawdziwej tożsamości uczestników badania. Dane będą przechowywane przez piętnaście lat. Próbki krwi zostaną zamrożone i przechowywane anonimowo przy użyciu podanej powyżej nazwy badania i numeru badania. W przypadku doraźnych badań laboratoryjnych dotyczących markerów zapalnych, endokrynologicznych i innych biomarkerów próbki krwi będą przechowywane przez maksymalnie trzy lata. Próbki krwi są dostępne wyłącznie dla zespołu badaczy.

W celu zapewnienia, że ​​w nagłych przypadkach medycznych udział pacjenta w badaniu jest widoczny, każdy pacjent otrzyma kartę pacjenta w elektronicznym rejestrze pacjentów. W tych aktach osobowych badacz wymieni numer badania pacjenta, w tym procedurę odślepienia i powiadomienie badaczy. W tym pliku będzie przechowywany podpisany formularz świadomej zgody pacjenta.

Polityka publicznego ujawniania i publikowania: Analiza danych zostanie przeprowadzona przez śledczych. Firma Novo Nordisk nie bierze udziału w analizie danych i/lub publikacji wyników badania w recenzowanych artykułach. Wyniki badań zostaną przesłane do recenzowanych artykułów, również w przypadku niepotwierdzenia hipotezy.