Účinek liraglutidu na kardiovaskulární koncové body u pacientů s diabetes mellitus 2. typu jihoasijského původu (MAGNA VICTORIA)

NÁBOR A PROVĚROVACÍ ŘÍZENÍ STUDOVANÉ POPULACE

Pacienti se budou rekrutovat z ambulancí Leiden University Medical Center, praktických lékařů, místních nemocnic a inzerátem. Vlastní fyzici pacientů budou požádáni, aby upozornili způsobilé pacienty na možnost účasti ve studii. V případě zájmu budou pacienti informováni hlavním zkoušejícím. Screening bude sestávat z anamnézy, fyzikálního vyšetření sestávajícího z měření výšky, tělesné hmotnosti, srdeční frekvence, krevního tlaku a vyšetření hrudníku a břicha. Dále budou provedeny laboratorní testy a klidové EKG. Pokud je pacient způsobilý a ochoten se studie zúčastnit a podepsal informovaný souhlas, bude zařazen. Před zahájením jakýchkoli činností souvisejících se studiem je nutné získat informovaný souhlas. Po zařazení do protokolu studie bude informován ošetřující lékař a praktický lékař pacienta.

UKÁZKOVÝ VÝPOČET VELIKOSTI

Pro generování dat pro výpočet velikosti vzorku byly vybrány klinicky relevantní rozdíly a standardní odchylky dvou studií. Data, která jsme použili k začlenění přesnosti MRI hodnocení srdeční funkce, byla získána studií provedenou naší skupinou s pioglitazonem vs metforminem na parametry srdeční funkce. Pro odhad vlivu terapie GLP-1 na srdeční funkce máme k dispozici pouze data z pilotní studie s osmi pacienty s DM2 se srdečním selháním. Při síle 90 % a alfa = 0,05 budou potřeba skupiny od 9 do 17 pacientů. Ve srovnatelné studii byla míra předčasného ukončení 10 %. Vezmeme-li v úvahu, že studovaná populace bude mít výrazně lepší systolickou funkci než pacienti se srdečním selháním studovaní Sokosem et al, rozdíly mohou být menší. Závěrem lze říci, že výzkumníci odhadují, že jsou schopni detekovat klinicky významný, významný výsledek s 90% silou a alfa = 0,05 u 25 pacientů v každé skupině.

VYUŽITÍ SPOLUINTERVENCE

Pacienti by měli během studie pokračovat v užívání perorálních léků snižujících hladinu glukózy. Pro kontrolu glykémie po zahájení léčby studovaným lékem se bude postupovat podle aktuálních klinických pokynů.

Řízení glykémie během studie bude provedeno tak, jak je popsáno v příloze 1. Aby se předešlo potenciálnímu riziku hypoglykémie, bude aplikováno přísné monitorování a schéma úpravy terapie, které riziku hypoglykémie do značné míry zabrání. Kromě toho budou pacienti poučeni, jak rozpoznat a zvládnout hypo nebo hyperglykemickou epizodu. V nepravděpodobném případě hypo nebo hyperglykemické epizody budou provedeny příslušné individuální úpravy. Rutinní samoměření glykémie účastníky studie bude prováděno jednou týdně. Kromě toho budou pacienti s inzulínem instruováni, aby prováděli rutinní samoměření hladiny glukózy v krvi častěji, když je titrována studijní medikace a/nebo dávka inzulínu.

Dále jsou pacienti požádáni, aby neměnili stravu nebo úroveň fyzické aktivity během období studie a pro účast ve studii je povinná adekvátní antikoncepce.

RANDOMIZACE, ZASLÁNÍ A PŘIDĚLENÍ LÉČBY

Po lékařském screeningu a vzájemné dohodě o účasti ve studii budou pacienti randomizováni blokovou randomizací, stratifikováni v poměru 1:1 podle pohlaví a užívání inzulínu. Randomizační plán připraví výzkumný farmaceut, který je zaměstnancem oddělení klinické farmacie. Kódované a zalepené obálky pro každého účastníka budou uloženy na Radiologickém oddělení. V případě bezpečnostních problémů jsou zapečetěné obálky snadno dostupné hlavnímu řešiteli a vedoucímu projektu. V případě závažné nežádoucí příhody - nebo lékařské pohotovosti vyžadující znalost studovaného léku - bude randomizační kód porušen. Aby bylo zajištěno, že v případě lékařské pohotovosti bude účast pacienta na studii zřejmá, obdrží každý pacient spis pacienta v elektronickém registru pacientů. V tomto osobním spisu bude uvedeno číslo studie pacienta včetně postupu odslepování a upozornění zkoušejících. Po dokončení celé studie bude lékárník poskytnut hlavnímu zkoušejícímu randomizační seznam.

STUDIJNÍ POSTUPY

Odstoupení jednotlivých subjektů: Pacienti mohou studii kdykoli z jakéhokoli důvodu opustit, pokud si to přejí bez jakýchkoli následků. Odpovědný zkoušející může také odebrat subjekt, pokud je pokračování účasti podle jeho názoru škodlivé pro jeho pohodu. Pacienti mohou být také odvoláni v případě porušení protokolu a nedodržení. Když subjekt odstoupí ze studie, provede se lékařské vyšetření. V případě vysazení z důvodu závažné nebo závažné nežádoucí příhody budou provedeny příslušné laboratorní testy nebo jiná speciální vyšetření. Konečně mohou být pacienti z účasti ve studii vyřazeni, pokud náhodný nález při vyšetření magnetickou rezonancí – například malignita – ovlivní poměr oprávněnosti versus rizika / přínosy.

Zvláštní kritéria pro stažení: neuplatňuje se

Výměna jednotlivých subjektů po vysazení: Pacienti nebudou nahrazeni po vysazení, po první dávce studovaného léku. Pacienti však mohou být nahrazeni, když došlo k vysazení mezi randomizací a podáním první dávky studovaného léku (například vysazení v první den studie kvůli klaustrofobii).

Sledování subjektů vyřazených z léčby: Sledování pacientů po vysazení bude provádět ošetřující fyzik (ve většině případů praktický lékař). Ihned po zrušení studie bude ošetřující fyzik informován o stavu pacienta a laboratorních výsledcích a o tom, zda byl pacient v kontrolní skupině nebo intervenční skupině.

Předčasné ukončení studie: V případě výskytu tří závažných nežádoucích příhod bude studie předčasně ukončena a nezávislá komise bude požádána, aby prošetřila bezpečnost studie. Kromě toho výzkumníci předčasně ukončí studii, když počet subjektů vyřazených ze studie překročí počet použitý pro výpočet velikosti vzorku, tj. celkem 16 jedinců.

NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI, VÁŽNÉ NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI a PODEZŘENÍ NA NEOČEKÁVANÉ ZÁVAŽNÉ NEŽÁDOUCÍ REAKCE

Nežádoucí účinky (AE):

Nežádoucí příhody jsou definovány jako jakákoli nežádoucí zkušenost, ke které dojde u subjektu během klinického hodnocení, ať už se to považuje za související s použitou medikací nebo léky podávanými v infuzi. Všechny nežádoucí příhody spontánně hlášené subjektem nebo pozorované zkoušejícím nebo jeho personálem budou zaznamenány do formuláře pro sběr údajů o nežádoucích příhodách. Intenzita těchto nežádoucích účinků bude hodnocena zkoušejícím takto:

• Mírné: Pocit nepohodlí, ale žádné narušení normální denní aktivity
• Střední: Nepohodlí dostatečné ke snížení nebo ovlivnění běžné denní aktivity
• Závažné: Neschopnost pracovat nebo vykonávat každodenní činnost Všechny nežádoucí příhody budou aktivně zjišťovány položením otázky: "Měli jste nějaké stížnosti od doby, kdy jsme spolu mluvili/sešli se naposledy?" při všech návštěvách. Všechny nežádoucí příhody budou sledovány, dokud nezmizí nebo dokud nebude dosaženo stabilní situace. V závislosti na události může sledování vyžadovat další testy nebo lékařské postupy, jak je uvedeno.

Chronickost události bude vyšetřovatelem klasifikována na třípoložkové škále, jak je definováno níže:

• Jedna příležitost: Jedna událost s omezenou dobou trvání
• Intermitentní Několik epizod události, každá s omezenou dobou trvání
• Trvalé: Událost, která trvá neomezeně dlouho

U každé nežádoucí příhody bude zaznamenán vztah k použité medikaci nebo léku podávanému v infuzi (určitý, pravděpodobný, možný, neznámý, definitivně ne) podle posouzení zkoušejícího, jakož i veškeré kroky podniknuté v souvislosti s nežádoucí příhodou. být zaznamenán. Výskyt nežádoucí příhody, která je smrtelná, život ohrožující, invalidizující nebo vyžaduje hospitalizaci pacienta nebo způsobuje vrozenou anomálii, bude popsána podle pokynů CHMP jako (podezření) „závažné“ nežádoucí příhody a bude písemně oznámena lékařský etický výbor.

Kromě toho vyšetřovatelé zkopírují Novo Nordisk při expedici SAR a SUSAR příslušným orgánům a nahlásí společnosti Novo Nordisk všechny SAR související s produktem Novo Nordisk. Podání společnosti Novo Nordisk však musí být do 15 dnů od okamžiku, kdy se vyšetřovatel dozví o platném případu, bez ohledu na místní časové harmonogramy pro hlášení úřadům. Všechna těhotenství u pacientek ve studii, ke kterým dojde během používání přípravku Novo Nordisk, musí být hlášena společnosti Novo Nordisk.

Závažné nežádoucí příhody (SAE):

Závažná nežádoucí příhoda je jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt nebo účinek, který při jakékoli dávce:

• má za následek smrt;
• je život ohrožující (v době události);
• vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace stávajících hospitalizovaných pacientů;
• vede k trvalé nebo významné invaliditě nebo neschopnosti;
• je vrozená anomálie nebo vrozená vada;
• Jakákoli jiná důležitá zdravotní událost, která nemusí mít za následek smrt, být život ohrožující nebo vyžadovat hospitalizaci, může být považována za závažnou nepříznivou zkušenost, pokud na základě příslušného lékařského úsudku může událost ohrozit subjekt nebo může vyžadovat zásah, aby se předešlo výsledky uvedené výše.

Zadavatel nahlásí SAE akreditovanému METC, který protokol schválil, do 15 dnů poté, co se sponzor poprvé dozvěděl o závažných nežádoucích účincích.

SAE, které mají za následek smrt nebo ohrožují život, by měly být hlášeny urychleně. Urychlené hlášení proběhne nejpozději do 7 dnů poté, co se odpovědný zkoušející poprvé dozvěděl o nežádoucím účinku. Toto je pro předběžnou zprávu s dalšími 8 dny na dokončení zprávy.

Podezření na neočekávané závažné nežádoucí reakce (SUSAR):

Neočekávané nežádoucí účinky jsou SUSAR, pokud jsou splněny následující tři podmínky:

1. událost musí být vážná
2. musí existovat určitý stupeň pravděpodobnosti, že událost je škodlivou a nežádoucí reakcí na zkoumaný léčivý přípravek, bez ohledu na podanou dávku;

3. nežádoucí účinek musí být neočekávaný, to znamená, že povaha a závažnost nežádoucího účinku není v souladu s informacemi o přípravku zaznamenanými v:

   • Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro registrovaný léčivý přípravek;
   • Brožura zkoušejícího pro nepovolený léčivý přípravek.

Zadavatel ohlásí urychlené všechny SUSAR příslušným orgánům v jiných členských státech podle požadavků členských států.

Urychlené hlášení proběhne nejpozději do 15 dnů poté, co se zadavatel poprvé dozvěděl o nežádoucích účincích. U smrtelných nebo život ohrožujících případů bude lhůta maximálně 7 dnů pro předběžnou zprávu a dalších 8 dnů pro dokončení zprávy.

SAE musí být hlášeny do konce studie v Nizozemsku, jak je definováno v protokolu

STATISTICKÁ ANALÝZA

Parametry primárního a sekundárního studia:

Koncové body studie budou analyzovány podle zásad „intention-to-treat“. Všechny parametry koncového bodu jsou spojité proměnné. Data budou vypočtena jako průměr SD, medián (percentilové rozmezí) podle povahy a distribuce proměnné. Změny ve skupině od výchozí hodnoty budou testovány nezávislým párovým t-testem nebo Wilcoxonovým znaménkovým testem. Rozdíly mezi skupinami budou porovnány po 26 týdnech mezi liraglutidem a kontrolou. Analýza bude provedena pomocí SPSS. Bude použita oboustranná hladina významnosti p < 0,05.

REGULAČNÍ PROHLÁŠENÍ

Studie bude provedena v souladu se zásadami „Helsinské deklarace“ (ve znění pozdějších předpisů v Tokiu, Benátkách a Hong Kongu, Somerset West a Edinburghu) a v souladu s Pokynem pro správnou klinickou praxi (CPMP/ICH/135/95). - 17. července 1996).

ADMINISTRATIVNÍ ASPEKTY, MONITOROVÁNÍ A PUBLIKACE

Manipulace a ukládání dat a dokumentů:

Účastníkům studie je poskytnuto jméno studie s písmenem „MAVI“ následované číslem zápisu (1-50). Název studie je spojen s náhodně vybraným sedmimístným číslem studie. Číslo studie bude sloužit k registraci účastníka do Elektronického registru pacientů LUMC. Tento soubor bude použit jako obecný záznam o pacientovi a také jako soubor rutinních laboratorních měření potřebných pro klinickou a studijní léčbu. Snímky MRI budou uloženy v tomto registru, aby byla zajištěna anonymita. Identifikační číselník subjektu bude uložen hlavním řešitelem a bude přístupný pouze hlavnímu řešiteli a vedoucímu projektu. Data extrahovaná ze souboru studie v elektronickém registru pacientů a ze snímků MRI budou uložena do souboru SPSS. Z tohoto souboru nelze zjistit skutečnou identitu účastníků studie. Údaje budou uchovávány po dobu patnácti let. Vzorky krve budou zmrazeny a uloženy anonymně s použitím výše uvedeného názvu studie a čísla studie. Pro ad hoc laboratorní testy zánětlivých, endokrinních a jiných biomarkerů budou vzorky krve uchovávány po dobu maximálně tří let. Vzorky krve jsou přístupné pouze vyšetřovacímu týmu.

Aby bylo zajištěno, že v případě lékařské pohotovosti bude účast pacienta na studii zřejmá, obdrží každý pacient spis pacienta v elektronickém registru pacientů. V tomto osobním spisu zkoušející uvede číslo studie pacienta včetně postupu odslepení a upozornění zkoušejících. V tomto souboru bude uložen podepsaný formulář informovaného souhlasu pacienta.

Politika zveřejňování a zveřejňování: Analýzu dat provedou vyšetřovatelé. Novo Nordisk nehraje žádnou roli v analýze dat a/nebo publikování výsledků studie v recenzovaných dokumentech. Výsledky studie budou předloženy do recenzovaných prací, a to i v případě, že se hypotéza nepotvrdí.