リンパ腫再発予防のためのTリンパ球投与
高用量療法および自家幹移植（ATLAS）後のCD30 +リンパ腫の再発予防のためのCD30キメラ抗原受容体（CAR）を発現するTリンパ球の投与に関する第I相試験
体には、感染症や病気と戦うさまざまな方法があります。 がんと闘うための完璧な方法は 1 つではないようです。 この調査研究では、抗体と T 細胞という 2 つの異なる病気と闘う方法を組み合わせています。 抗体は、細菌や有毒物質によって引き起こされる病気から体を守るタンパク質です。 抗体はそれらのバクテリアや物質に結合することで機能し、それらが増殖して悪影響を引き起こすのを防ぎます. Tリンパ球とも呼ばれるT細胞は、腫瘍細胞や感染細胞を含む他の細胞を殺すことができる特別な感染と闘う血液細胞です. がん患者の治療には、抗体と T 細胞の両方が使用されてきました。 どちらも有望ですが、単独ではほとんどの患者を治すには不十分です。 この研究は、T細胞と抗体の両方を組み合わせて、より効果的な治療法を作成するように設計されています. 研究されている治療法は、CD30抗原（ATLCAR.CD30）投与を標的とした自己Tリンパ球キメラ抗原受容体細胞と呼ばれます。
以前の研究では、がん細胞を認識して殺す能力を高める新しい遺伝子を T 細胞に入れることができることが示されています。 遺伝子はDNAの単位です。 遺伝子は、人間の特徴 (すなわち、目の色、身長、性別) を決定する可能性のある患者の遺伝情報を運ぶ化学構造を構成します。 この研究で T 細胞に導入された新しい遺伝子は、抗 CD30 と呼ばれる抗体の一部を作ります。 この抗体は血液中に浮遊し、リンパ腫細胞と呼ばれるがん細胞を検出して付着させることができます。これは、細胞の外側に CD30 と呼ばれる物質があるためです。 抗 CD30 抗体はリンパ腫患者の治療に使用されてきましたが、ほとんどの患者を治すほど強力ではありませんでした。 この研究では、抗 CD30 抗体が変更され、血液中に自由に浮遊するのではなく、その一部が T 細胞に結合するようになりました。 抗体全体ではなく、リンパ腫細胞に付着する抗体の一部のみが T 細胞に付着します。 抗体がこのように T 細胞に結合すると、キメラ受容体と呼ばれます。 これらの CD30 キメラ (複合) 受容体活性化 T 細胞は、腫瘍の一部を殺すように見えますが、体内であまり長くは続かないため、がんと戦う可能性は不明です。
この調査研究の目的は、自家移植を受けた被験者に投与できる ATLCAR.CD30 細胞の安全な投与量を決定することです。 これは、ATLCAR.CD30 細胞を他のリンパ腫患者に将来与えることが彼らの助けになるかどうかを判断するための最初のステップです。 研究者はまた、患者が移植後にATLCAR.CD30細胞を受け取った後にどのような副作用があるかを知りたい. この研究では、ATLCAR.CD30 細胞の他の効果についても調べます。これには、がんへの影響や体内での生存期間などがあります。
調査の概要
状態
介入・治療
詳細な説明
研究の目的
第一目的
- 安全性と忍容性を判断し、再発のリスクが高い CD30+ リンパ腫患者における ASCT 後の ATLCAR.CD30 の MTD を推定する
副次的な目的
- in vivo での ATLCAR.CD30 の生存率を測定するには
- 再発のリスクが高いCD30+リンパ腫患者におけるASCT後のATLCAR.CD30の注入後のPFSを推定する
- 再発のリスクが高いCD30+リンパ腫患者におけるASCT後のATLCAR.CD30注入後の全生存期間を決定する
探索目的
- ATLCAR.CD30細胞で治療された患者のベースライン時および経時的な患者報告の症状、身体機能、および健康関連の生活の質を測定すること。
エンドポイント
一次エンドポイント
- 毒性は、国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準（CTCAE、バージョン 4.0）に従って分類および等級付けされ、CRS 毒性は、11.6 に概説されている毒性尺度に従って等級付けされます（付録 F：CRS 毒性等級付け尺度および管理ガイドライン）。 . MTD は、用量制限毒性の割合に基づく
二次（臨床）エンドポイント
- PFS は、ASCT の日から再発 (ASCT 後に完全奏効が記録された被験者) または進行 (ASCT 後に安定した疾患または部分奏効が記録された被験者)、または改訂された奏効基準による何らかの原因による死亡までと定義されます。悪性リンパ腫に。
- 全生存率は、CAR.CD30形質導入ATLの投与日から死亡日まで測定されます
- in vivo での CAR.CD30 T 細胞の持続性は、末梢血サンプルにおける定量的 PCR およびフローサイトメトリーによって決定されます。
探索的エンドポイント
- 患者から報告された症状は、NCI PRO-CTCAE から選択した症状を使用して測定されます。 患者から報告された身体機能は、PROMIS Physical Function Short Form 20a v1.0 から導出された PROMIS 身体機能スコアを使用して測定されます。 患者から報告された健康関連の生活の質は、PROMIS Global Health Short Form v1.0-1.1 から派生した PROMIS Global Health Score を使用して測定されます。
概要
リンパ腫の治療のために自家幹細胞移植（ASCT）を受ける予定の患者は、スクリーニングへの同意とLCCC1524への登録の可能性についてアプローチされます。 末梢血細胞は、ASCT の前に ATLCAR.CD30 細胞を作成するための細胞調達の資格を満たす同意した患者から収集されます。 PBSCの動員と収集、骨髄破壊療法の投与、PBSCの再注入、移植後の支持療法を含むASCTは、通常の標準治療に従っており、LCCC1524への登録による影響はないと予想されます。 ASCT後、治療の適格基準を満たす患者は、血液学的回復の証拠が得られたら、ATLCAR.CD30細胞の1回の注入を受けます。 研究担当者は、調達を受けているがATLCAR.CD30細胞による治療を受けていない患者と、治療を差し控える理由を追跡します。
細胞調達
末梢血、合計 300 mL まで (最大 3 回の収集で) 細胞調達の被験者から取得されます。 末梢血中の T 細胞数が少ない (フローサイトメトリーで測定した CD3 数が 200/μl 未満) 患者では、十分な T 細胞を分離するために白血球除去療法が行われることがあります。 フェレーシスのパラメータは最大 2 血液量です。
小児患者 (18 歳未満の患者) の場合、採血の総量は 3 mL を超えません (2.2 ポンドあたり小さじ 1 杯未満)。 その子の体重です。
ATLCAR.CD30 細胞の投与
ASCT 後、患者が血液学的回復を経験し始めたら (3 日間連続して ANC ≥500 細胞/mm3、および過去 5 日間の輸血なしで血小板数 ≥25 細胞/mm3、および輸血なしで Hg ≥8g/dL として定義される)前の 5 日間のサポート)、ATLCAR.CD30 細胞が投与されます。 これは一般に、大量化学療法後の自家幹細胞の注入後 14 ～ 20 日の間に発生します。
治療期間
LCCC1524 の治療では、ATLCAR.CD30 細胞を 1 回注入するだけです。 以下の場合を除き、1 回の注入による治療が行われます。
- 患者が試験治療の中止を決定する、または
- 患者の状態の一般的または特定の変化により、治験責任医師の判断により、患者はさらなる治療を受け入れられなくなります。
フォローアップ期間
患者は最長で 15 年間、または死亡するまで追跡されます。 容認できない有害事象のために研究から除外された患者は、有害事象の解消または安定化まで追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
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Winston-Salem、North Carolina、アメリカ、27157
- Wake Forest University
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 患者/保護者に説明され、理解され、署名されたインフォームドコンセント;患者/保護者は、インフォームドコンセントのコピーを受け取ります。
- 小児患者の場合は 3 ～ 17 歳、成人の場合は 18 歳以上。注: 最低 2 名の成人被験者が登録され、その用量レベルでの DLT 評価のフォローアップが完了するまで、子供は用量コホートに登録することはできません。
- 全身照射および自家細胞移植を伴う/伴わない高用量化学療法を含む治療計画による再発HLの診断
- -ALK陰性のCD30+未分化大細胞型リンパ腫、ALKの状態に関係なくCD30+ ALCL、化学療法に敏感な再発を伴うNHL患者、CD30+高リスクDLBCL、CD30+皮膚T細胞リンパ腫、またはCD30+菌状息肉症で、それ以外の場合は移植の対象となります。この研究のために
- CD30+ 疾患 (細胞調達の時点で結果が保留されている可能性がありますが、ATLCAR.CD30 細胞で治療する前に確認する必要があります);注: CD30 + 疾患は、施設の血液病理学基準に基づく免疫組織化学による CD30 発現の文書化を必要とするものとして定義されています。
以下によって定義される適切な臓器機能の証拠：
調達前に以下が必要です (注: SOC 移植前精密検査の一部としてすでに実施されている場合、検査室を再描画する必要はありません。被験者は ASCT を受ける資格がある必要があります)。
- Hgb≧8.0g/dL
- ビリルビンが正常上限の1.5倍以下（ULN）
- AST≦ULNの3倍
- 血清クレアチニンがULNの1.5倍以下
- -ASCTに適した心肺機能
ATLCAR.CD30 細胞を注入する前に、以下が必要です。
- -好中球の絶対数（ANC）≧500細胞/mm^3で連続3日間；注: ANC は、少なくとも 3 日間にわたる時間枠の開始時と終了時に測定することができ、個々の日ごとに評価する必要はありません。
- 血小板数が 25,000 細胞/mm^3 以上で、過去 5 日間にわたって輸血が行われていない 注: 血小板は、少なくとも 5 日間拡張された時間枠の開始時と終了時に測定することができ、個々の日ごとに評価する必要はありません。
- -過去5日間の輸血サポートなしでHg≧8g / dL注：Hgは、少なくとも3日間拡大する時間枠の最初と最後に測定でき、個々の日ごとに評価する必要はありません
- ビリルビンが正常上限の1.5倍以下（ULN）
- AST≦ULNの3倍
- 血清クレアチニンがULNの1.5倍以下
- 室内空気で> 90%のパルスオキシメトリー
- 移植前60日以内の画像結果（疾患状態を記録するためのベースライン測定として使用）。 注: 患者の標準治療に従って、事前の治験依頼者の承認を得て得られた場合、移植から 30 日を超える時点で結果が得られる場合があります。
- -調達前の72時間以内および注入前の72時間以内の血清妊娠検査が陰性
- Karnofsky または Lansky スコアが 60% を超える
- 以下によって定義されるように、再発のリスクが高いと見なされます。最初の寛解期間が12か月未満の再発疾患;または移植前救援療法の開始時の節外病変
- -被験者は、分析証明書（CoA）の受け入れ基準を満たす自己形質導入活性化T細胞を持っている必要があります
- 出産の可能性のある女性（WOCBP）は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に不妊にするか、研究期間中および研究終了後6か月間異性愛活動を控える必要があります。 WOCBPは、外科的に不妊手術を受けていないか、1年以上月経がない人です。 2 つの避妊法は、2 つのバリア法、またはバリア法と避妊のためのホルモン法で構成できます。 試験に登録された WOCBP 被験者の男性パートナーは、試験に登録された女性パートナーからコンドームを使用するように指示されるべきです。
除外基準:
- -治験薬を受け取った、または細胞注入前の過去6週間以内に腫瘍ワクチンを受け取った。
- -細胞注入前の過去4週間以内に抗CD30抗体ベースの治療を受けた
- -マウスタンパク質含有製品に対する過敏症反応の歴史
- 妊娠中または授乳中
- 拡大が気道閉塞を引き起こす可能性がある場所の腫瘍。
- 1日あたり10mg以上のプレドニゾンまたは同等の用量での全身性コルチコステロイドの現在の使用; -1日あたり10mg未満の投与を受けている人は、治験責任医師の裁量で登録することができます
- ＨＩＶ、ＨＴＬＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶによる活動性感染（細胞調達の時点で未決であり得る；活動性感染の欠如を確認するサンプルのみが形質導入細胞を生成するために使用される）。 -活動的な感染は、治療で十分に制御されていないものとして定義されます（注：適格性を満たすために、被験者はHIV抗体またはHIVウイルス負荷が陰性である必要があります、HTLV1および2抗体が陰性、B型肝炎表面抗原が陰性、またはHCV抗体が陰性である必要がありますまたはHCVウイルス負荷）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ATLCAR.CD30細胞
ATLCAR.CD30細胞の3つの用量レベルが評価されます。 修正された継続的再評価法（CRM）を使用して、最小12人の患者が治療されるまで、被験者が一度に1人登録された後、サイズ2の最初のコホートが各用量レベルで登録されます。 各患者は、以下にリストされている投与スケジュールに従って1回の注射を受けます。 治験責任医師は、CD28 共刺激エンドドメインを含む CAR-T 細胞を使用した以前の試験の 1 つで患者に与えられた最低の細胞用量 (2X10^7 細胞/m^2) から開始し、治験責任医師は細胞用量を最高の細胞用量までエスカレートします。 (2X10^8/m^2) が同じ試行で与えられました。 注: 最初は、研究の用量漸増段階では成人のみが登録されます。 用量制限毒性（DLT）が発生することなく、少なくとも2人の成人で用量レベルがテストされると、CRMに従ってその用量レベルで子供を登録できます. |
3 つの用量レベルが評価されます。 グループ 1、2x10^7 細胞/m^2 (最大用量 5x10^7 細胞) グループ 2、1x10^8 細胞/m^2 (最大用量 2.5x10^8 細胞) グループ 3、2x10^8 細胞/m^2 (最大用量 5x10^8 細胞)
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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自家活性化Tリンパ球のエスカレート用量の安全性と忍容性の尺度としての有害事象の参加者の数
時間枠：6週間
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最大耐量は、線量制限毒性の速度に基づいていました。
毒性は、国立がん研究所の有害事象に関する一般的な用語基準（CTCAE、バージョン4.0）、およびサイトカイン放出症候群（CRS）に従って分類および等級付けされました。
用量を制限する毒性を持つ被験者の数が記録されました。緊急の介入が示されました。
AEに関連する5年生の死亡。サイトカイン放出症候群（CRS）は、米国移植細胞療法協会（ASTCT）CRSコンセンサスグレーディングに従って等級付けされます。
グレード1-軽度のグレード2-中程度、グレード3-重度（攻撃的介入）：グレード4-生命を脅かす（生命維持介入）：熱圧力を必要とする発熱（38OC以上、低血圧、陽圧）（例：CPAP、BIPAP、挿管、機械的換気）、グレード5-死。
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6週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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In vivoでのatlcar.cd30の生存を測定します
時間枠：15年
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In vivoでのCar.CD30 T細胞の持続性は、末梢血サンプルの定量的ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）とフローサイトメトリーによって決定されます。
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15年
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再発のリスクが高いCD30+リンパ腫患者のATLCAR.CD30後のASCTの注入後のPFSを推定する
時間枠：15年
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PFSは、ASCTの日から再発（ASCT後の文書化された完全な反応のある被験者）または進行（ASCT後の文書化された安定した疾患または部分反応のある被験者）、または悪性リンパ腫の修正された反応基準に従って原因の結果としての死亡または死亡の結果として定義されます。
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15年
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Atlcar.cd30の注入後の全生存率を決定します
時間枠：15年
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全生存率は、CAR.CD30の移動ATLの管理日から死亡時まで測定されます
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15年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Natalie Grover, MD、Clinical Director of Cellular Therapy Program
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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