Administración de linfocitos T para la prevención de la recaída de los linfomas
Estudio de fase I de la administración de linfocitos T que expresan el receptor del antígeno quimérico CD30 (CAR) para la prevención de la recaída de los linfomas CD30+ después de la terapia de dosis alta y el trasplante autólogo de tallo (ATLAS)
El cuerpo tiene diferentes formas de combatir infecciones y enfermedades. Ninguna forma única parece perfecta para combatir el cáncer. Este estudio de investigación combina dos formas diferentes de combatir la enfermedad: anticuerpos y células T. Los anticuerpos son proteínas que protegen al cuerpo de enfermedades causadas por bacterias o sustancias tóxicas. Los anticuerpos funcionan uniendo esas bacterias o sustancias, lo que les impide crecer y causar efectos negativos. Las células T, también llamadas linfocitos T, son células sanguíneas especiales que combaten las infecciones y que pueden destruir otras células, incluidas las células tumorales o las células infectadas. Tanto los anticuerpos como las células T se han utilizado para tratar pacientes con cáncer. Ambos se han mostrado prometedores, pero ninguno por sí solo ha sido suficiente para curar a la mayoría de los pacientes. Este estudio está diseñado para combinar células T y anticuerpos para crear un tratamiento más eficaz. El tratamiento que se está investigando se denomina administración de células receptoras de antígeno quimérico de linfocitos T autólogas dirigidas contra el antígeno CD30 (ATLCAR.CD30).
En estudios anteriores, se demostró que se puede colocar un nuevo gen en las células T que aumentará su capacidad para reconocer y eliminar las células cancerosas. Un gen es una unidad de ADN. Los genes forman la estructura química que lleva la información genética del paciente que puede determinar las características humanas (es decir, color de ojos, altura y sexo). El nuevo gen que se coloca en las células T en este estudio produce una parte de un anticuerpo llamado anti-CD30. Este anticuerpo flota en la sangre y puede detectar y adherirse a células cancerosas llamadas células de linfoma porque tienen una sustancia en el exterior de las células llamada CD30. Los anticuerpos anti-CD30 se han usado para tratar a personas con linfoma, pero no han sido lo suficientemente fuertes como para curar a la mayoría de los pacientes. Para este estudio, el anticuerpo anti-CD30 se modificó para que, en lugar de flotar libremente en la sangre, parte del mismo ahora esté unido a las células T. Solo la parte del anticuerpo que se adhiere a las células del linfoma se une a las células T en lugar del anticuerpo completo. Cuando un anticuerpo se une a una célula T de esta manera, se denomina receptor quimérico. Estas células T activadas por el receptor quimérico CD30 (combinación) parecen matar parte del tumor, pero no duran mucho en el cuerpo y, por lo tanto, se desconocen sus posibilidades de combatir el cáncer.
El propósito de este estudio de investigación es determinar una dosis segura de las células ATLCAR.CD30 que se puede administrar a los sujetos después de someterse a un trasplante autólogo. Este es el primer paso para determinar si la administración de células ATLCAR.CD30 a otras personas con linfoma en el futuro les ayudará. Los investigadores también quieren averiguar qué efectos secundarios tendrán los pacientes después de recibir las células ATLCAR.CD30 después del trasplante. Este estudio también analizará otros efectos de las células ATLCAR.CD30, incluido su efecto sobre su cáncer y cuánto tiempo sobrevivirán en su cuerpo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS DEL ESTUDIO
Objetivo primario
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad y estimar la MTD de ATLCAR.CD30 post ASCT en pacientes con linfoma CD30+ con alto riesgo de recaída
Objetivos secundarios
- Para medir la supervivencia de ATLCAR.CD30 in vivo
- Para estimar la SLP después de la infusión de ATLCAR.CD30 posterior al ASCT en pacientes con linfoma CD30+ con alto riesgo de recaída
- Determinar la supervivencia general después de la infusión de ATLCAR.CD30 posterior al TACM en pacientes con linfoma CD30+ con alto riesgo de recaída
Objetivo exploratorio
- Para medir los síntomas informados por el paciente, la función física y la calidad de vida relacionada con la salud al inicio y con el tiempo en pacientes tratados con células ATLCAR.CD30.
PUNTOS FINALES
Variable principal
- La toxicidad se clasificará y graduará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.0) del Instituto Nacional del Cáncer y la toxicidad de CRS se clasificará de acuerdo con la escala de toxicidad descrita en 11.6 (Apéndice F: Escala de clasificación de toxicidad de CRS y pautas de manejo) . La MTD se basará en la tasa de toxicidad limitante de la dosis
Criterio de valoración secundario (clínico)
- La SLP se define desde el día del ASCT hasta la recaída (en sujetos con una respuesta completa documentada después del ASCT) o la progresión (en sujetos con enfermedad estable documentada o respuesta parcial después del ASCT) o la muerte como resultado de cualquier causa según los Criterios de respuesta revisados. para el linfoma maligno.
- La supervivencia general se medirá desde la fecha de administración de ATL transducida con CAR.CD30 hasta la fecha de la muerte.
- La persistencia de las células T CAR.CD30 in vivo se determinará mediante PCR cuantitativa y citometría de flujo en muestras de sangre periférica.
Punto final exploratorio
- Los síntomas informados por el paciente se medirán utilizando síntomas seleccionados del NCI PRO-CTCAE. La función física informada por el paciente se medirá utilizando la Puntuación de función física de PROMIS derivada del Formulario abreviado de función física de PROMIS 20a v1.0. La calidad de vida relacionada con la salud informada por el paciente se medirá utilizando el puntaje de salud global de PROMIS derivado del formulario abreviado de salud global de PROMIS v1.0-1.1.
CONTORNO
Los pacientes programados para someterse a un trasplante autólogo de células madre (ASCT, por sus siglas en inglés) para el tratamiento del linfoma serán abordados para obtener su consentimiento para la detección y la posible inscripción en LCCC1524. Se recolectarán células de sangre periférica de pacientes que cumplan con los requisitos para la obtención de células para la creación de células ATLCAR.CD30 antes del ASCT. El ASCT, incluida la movilización y recolección de PBSC, la administración de la terapia mieloablativa, la reinfusión de PBSC y la atención de apoyo después del trasplante se realizarán según el estándar de atención de rutina y no se espera que se vean afectados por la inscripción en LCCC1524. Después del ASCT, los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad para el tratamiento recibirán una infusión de células ATLCAR.CD30 una vez que haya evidencia de recuperación hematológica. El personal de investigación hará un seguimiento de cualquier paciente que se someta a obtención pero que no se someta a tratamiento con células ATLCAR.CD30, y el motivo de la suspensión del tratamiento.
Adquisición de células
Se obtendrá sangre periférica, hasta 300 ml en total (en hasta 3 recolecciones) para sujetos para obtención de células. En pacientes con un recuento de células T bajo (recuento de CD3 determinado por citometría de flujo inferior a 200/μl) en la sangre periférica, se puede realizar una leucoféresis para aislar suficientes células T. Los parámetros para la aféresis serán de hasta 2 volúmenes de sangre.
Para pacientes pediátricos (pacientes menores de 18 años), la cantidad total de sangre extraída no será mayor a 3 mL (menos de 1 cucharadita por cada 2.2 lbs.) que pesa el niño.
Administración de células ATLCAR.CD30
Post ASCT, una vez que el paciente ha comenzado a experimentar una recuperación hematológica (definida como ANC ≥500 células/mm3 durante 3 días consecutivos, Y recuento de plaquetas ≥25 células/mm3 sin transfusión durante los 5 días anteriores, Y Hg ≥8g/dL sin transfusión durante los 5 días anteriores), se administrarán las celdas ATLCAR.CD30. Esto generalmente ocurrirá entre 14 y 20 días después de la infusión de células madre autólogas después de la quimioterapia de dosis alta.
Duración de la terapia
La terapia en LCCC1524 implica solo una infusión de células ATLCAR.CD30. Se administrará tratamiento con una perfusión a menos que:
- El paciente decide retirarse del tratamiento del estudio, O
- Los cambios generales o específicos en la condición del paciente lo hacen inaceptable para un tratamiento posterior a juicio del investigador.
Duración del seguimiento
Los pacientes serán seguidos hasta por 15 años o hasta la muerte, lo que ocurra primero. Los pacientes retirados del estudio por eventos adversos inaceptables serán seguidos hasta la resolución o estabilización del evento adverso.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
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Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27157
- Wake Forest University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado explicado, entendido y firmado por el paciente/tutor; al paciente/tutor se le entrega una copia del consentimiento informado.
- 3 a 17 años para pacientes pediátricos, ≥18 años para adultos; NOTA: no se permitirá que los niños se inscriban en una cohorte de dosis hasta que se inscriban un mínimo de 2 sujetos adultos y completen su seguimiento de evaluación de DLT en ese nivel de dosis
- Diagnóstico de LH recurrente con un plan de tratamiento que incluirá dosis altas de quimioterapia con/sin irradiación corporal total y trasplante de células autólogas
- Los pacientes con LNH con linfomas anaplásicos de células grandes CD30+ ALK negativo, ALCL CD30+ independientemente del estado ALK, con recaída sensible a la quimioterapia, LDCBG de alto riesgo CD30+, linfoma cutáneo de células T CD30+ o micosis fungoide CD30+ que de otro modo son elegibles para trasplante, son elegibles para este estudio
- enfermedad CD30+ (el resultado puede estar pendiente en el momento de la obtención de células, pero debe confirmarse antes del tratamiento con células ATLCAR.CD30); NOTA: la enfermedad CD30+ se define como la necesidad de documentación de la expresión de CD30 mediante inmunohistoquímica basada en el estándar de hematopatología institucional.
Evidencia de función adecuada del órgano definida por:
Se requiere lo siguiente antes de la adquisición (NOTA: no es necesario volver a dibujar los laboratorios si ya se realizaron como parte del estudio previo al trasplante del SOC; el sujeto debe ser elegible para recibir ASCT)
- Hgb ≥ 8,0 g/dL
- Bilirrubina ≤1.5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
- AST ≤ 3 veces ULN
- Creatinina sérica ≤1,5 veces ULN
- Función cardíaca y pulmonar adecuada para TACM
Se requiere lo siguiente antes de la infusión de células ATLCAR.CD30:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥500 células/mm^3 durante 3 días consecutivos; Nota: El ANC se puede medir al principio y al final de un período de tiempo que se extiende al menos 3 días y no es necesario evaluarlo cada día individual Y
- Recuento de plaquetas ≥25 000 células/mm^3 sin transfusión durante los 5 días anteriores
- Hg ≥ 8 g/dl sin soporte de transfusión durante los 5 días anteriores
- Bilirrubina ≤1.5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
- AST ≤ 3 veces ULN
- Creatinina sérica ≤1,5 veces ULN
- Pulsioximetría de > 90% en aire ambiente
- Resultados de imágenes dentro de los 60 días previos al trasplante (utilizados como medida de referencia para la documentación del estado de la enfermedad). Nota: Los resultados se pueden obtener en un momento posterior a los 30 días del trasplante si se obtienen según el estándar de atención del paciente y con la aprobación previa del patrocinador.
- Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la obtención y nuevamente 72 horas antes de la infusión
- Puntuación de Karnofsky o Lansky > 60%
- Considerado en alto riesgo de recaída según lo definido por: La presencia de ≥ 1 de los siguientes: falla en lograr RC después del tratamiento inicial; enfermedad recidivante con una duración de la remisión inicial de <12 meses; o afectación extraganglionar al inicio de la terapia de rescate previa al trasplante
- Los sujetos deben tener células T activadas transducidas autólogas que cumplan con los criterios de aceptación del Certificado de Análisis (CoA)
- Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la conclusión del estudio. WOCBP son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por: dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo. La pareja masculina de los sujetos WOCBP inscritos en el ensayo debe recibir instrucciones de su pareja femenina inscrita en el ensayo para que use un condón.
Criterio de exclusión:
- Recibió cualquier agente en investigación o recibió alguna vacuna contra el tumor dentro de las seis semanas previas a la infusión de células.
- Recibió terapia basada en anticuerpos anti-CD30 dentro de las 4 semanas previas a la infusión de células
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas
- embarazada o lactando
- Tumor en un lugar donde el agrandamiento podría causar obstrucción de las vías respiratorias.
- Uso actual de corticoides sistémicos a dosis ≥ 10 mg/día de prednisona o su equivalente; aquellos que reciben <10 mg/día pueden inscribirse a discreción del investigador
- Infección activa con HIV, HTLV, HBV, HCV (puede estar pendiente en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas). La infección activa se define como que no está bien controlada con la terapia (Nota: para cumplir con la elegibilidad, los sujetos deben ser negativos para el anticuerpo del VIH o la carga viral del VIH, negativo para el anticuerpo HTLV1 y 2, negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o negativo para el anticuerpo del VHC o carga viral del VHC).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Células ATLCAR.CD30
Se evaluarán tres niveles de dosis de células ATLCAR.CD30. Utilizando el método de reevaluación continua modificado (CRM), se inscribirá una cohorte inicial de tamaño dos en cada nivel de dosis después de que los sujetos se inscriban uno a la vez hasta que se trate un mínimo de 12 pacientes. Cada paciente recibirá una inyección de acuerdo con los programas de dosificación que se enumeran a continuación. Los investigadores comenzarán con la dosis celular más baja (2X10^7 células/m^2) administrada a los pacientes en uno de nuestros ensayos anteriores que emplean células CAR-T, incluido el endodominio coestimulador CD28, y los investigadores aumentarán la dosis celular hasta la dosis celular más alta. (2X10^8/m^2) dado en el mismo ensayo. Nota: Inicialmente, solo se inscribirán adultos durante la fase de escalada de dosis del estudio. Una vez que se ha probado un nivel de dosis en al menos 2 adultos sin que se produzcan toxicidades limitantes de la dosis (DLT), los niños pueden inscribirse en ese nivel de dosis de acuerdo con el CRM. |
Se evaluarán tres niveles de dosis: Grupo uno, 2x10^7 células/m^2 (dosis máxima 5x10^7 células) Grupo dos, 1x10^8 células/m^2 (dosis máxima 2,5x10^8 células) Grupo Tres, 2x10^8 células/m^2 (dosis máxima 5x10^8 células)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad de las dosis de aumento de los linfocitos T activados autólogos
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La dosis máxima tolerada se basó en la tasa de toxicidad limitante de la dosis.
La toxicidad se clasificó y calificó de acuerdo con los criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (CTCAE, versión 4.0) y Síndrome de liberación de citocinas (CRS).
Se registró el número de sujetos con toxicidad limitante de la dosis. CCTCAE Grado 1 leve, grado 2 moderado, grado 3, consecuencias potencialmente mortales de la vida de grado 4; Intervención urgente indicada.
Grado 5 Muerte relacionada con AE. El síndrome de liberación de citocinas (CRS) se clasificará de acuerdo con la sociedad estadounidense para el trasplante y la terapia celular (ASTCT) CRS Calificación de consenso.
Grado 1 - Grado 2 leve - Moderado, Grado 3 - Severo (intervención agresiva): Grado 4 - Mayoramiento de la vida (intervención de mantenimiento de la vida): fiebre ≥38oc, hipotensión que requiere múltiples vasopresores, hipoxia que requiere presión positiva (por ejemplo, CPAP, BIPAP, intubación, ventilación mecánica), grado 5 - Muerte: muerte.
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6 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Para medir la supervivencia de Atlcar.cd30 in vivo
Periodo de tiempo: 15 años
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La persistencia de las células T CAR.CD30 in vivo se determinará por la reacción cuantitativa de la cadena de la polimerasa (PCR) y la citometría de flujo en muestras de sangre periférica
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15 años
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Estimar PFS después de la infusión de AtlCar.CD30 Post ASCT en pacientes con linfoma CD30+ con alto riesgo de recaída
Periodo de tiempo: 15 años
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PFS se define desde el día de ASCT hasta la recaída (en sujetos con una respuesta completa documentada después de ASCT) o progresión (en sujetos con enfermedad estable documentada o respuesta parcial después de ASCT), o la muerte como resultado de cualquier causa según los criterios de respuesta revisados para el linfoma maligno
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15 años
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Determine la supervivencia general después de la infusión de Atlcar.cd30
Periodo de tiempo: 15 años
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La supervivencia general se medirá a partir de la fecha de administración del automóvil. CD30 transducido ATL hasta la fecha de la muerte
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15 años
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Natalie Grover, MD, Clinical Director of Cellular Therapy Program
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Otros números de identificación del estudio
- LCCC 1524-ATL
- R01HL114564 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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