Administrering av T-lymfocytter for forebygging av tilbakefall av lymfomer
Fase I-studie av administrering av T-lymfocytter som uttrykker CD30 kimær antigenreseptor (CAR) for forebygging av tilbakefall av CD30+ lymfomer etter høydoseterapi og autolog stammetransplantasjon (ATLAS)
Kroppen har forskjellige måter å bekjempe infeksjon og sykdom på. Ingen enkelt måte virker perfekt for å bekjempe kreft. Denne forskningsstudien kombinerer to forskjellige måter å bekjempe sykdom på: antistoffer og T-celler. Antistoffer er proteiner som beskytter kroppen mot sykdom forårsaket av bakterier eller giftige stoffer. Antistoffer virker ved å binde disse bakteriene eller stoffene, noe som hindrer dem i å vokse og forårsake dårlige effekter. T-celler, også kalt T-lymfocytter, er spesielle infeksjonsbekjempende blodceller som kan drepe andre celler, inkludert tumorceller eller celler som er infisert. Både antistoffer og T-celler har blitt brukt til å behandle pasienter med kreft. De har begge vist lovende, men ingen av dem alene har vært tilstrekkelig til å kurere de fleste pasienter. Denne studien er designet for å kombinere både T-celler og antistoffer for å skape en mer effektiv behandling. Behandlingen som det forskes på kalles autologe T-lymfocytt-kimeriske antigenreseptorceller rettet mot administrering av CD30-antigen (ATLCAR.CD30).
I tidligere studier har det vist seg at et nytt gen kan settes inn i T-celler som vil øke deres evne til å gjenkjenne og drepe kreftceller. Et gen er en enhet av DNA. Gener utgjør den kjemiske strukturen som bærer pasientens genetiske informasjon som kan bestemme menneskelige egenskaper (dvs. øyenfarge, høyde og kjønn). Det nye genet som settes inn i T-cellene i denne studien lager en del av et antistoff kalt anti-CD30. Dette antistoffet flyter rundt i blodet og kan oppdage og feste seg til kreftceller kalt lymfomceller fordi de har et stoff på utsiden av cellene kalt CD30. Anti-CD30 antistoffer har blitt brukt til å behandle mennesker med lymfom, men har ikke vært sterke nok til å kurere de fleste pasienter. For denne studien er anti-CD30-antistoffet endret slik at i stedet for å flyte fritt i blodet, er delen av det nå koblet til T-cellene. Bare den delen av antistoffet som fester seg til lymfomcellene er festet til T-cellene i stedet for hele antistoffet. Når et antistoff er koblet til en T-celle på denne måten kalles det en kimær reseptor. Disse CD30 kimære (kombinasjons) reseptoraktiverte T-cellene ser ut til å drepe noe av svulsten, men de varer ikke særlig lenge i kroppen, og derfor er sjansene deres for å bekjempe kreften ukjente.
Formålet med denne forskningsstudien er å bestemme en sikker dose av ATLCAR.CD30-cellene som kan gis til forsøkspersoner etter å ha gjennomgått en autolog transplantasjon. Dette er det første trinnet i å avgjøre om det vil hjelpe dem å gi ATLCAR.CD30-celler til andre med lymfom i fremtiden. Forskerne ønsker også å finne ut hvilke bivirkninger pasienter vil ha etter at de får ATLCAR.CD30-cellene etter transplantasjon. Denne studien vil også se på andre effekter av ATLCAR.CD30-celler, inkludert deres effekt på kreften din og hvor lenge de vil overleve i kroppen din.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
STUDIEMÅL
Hovedmål
- For å bestemme sikkerheten og tolerabiliteten og å estimere MTD for ATLCAR.CD30 post ASCT hos pasienter med CD30+ lymfom med høy risiko for tilbakefall
Sekundære mål
- For å måle overlevelsen av ATLCAR.CD30 in vivo
- Å estimere PFS etter infusjon av ATLCAR.CD30 post ASCT hos pasienter med CD30+ lymfom med høy risiko for tilbakefall
- For å bestemme total overlevelse etter infusjon av ATLCAR.CD30 etter ASCT hos pasienter med CD30+ lymfom med høy risiko for tilbakefall
Utforskende mål
- Å måle pasientrapporterte symptom, fysisk funksjon og helserelatert livskvalitet ved baseline og over tid hos pasienter behandlet med ATLCAR.CD30-celler.
ENDEPUNKTER
Primært endepunkt
- Toksisitet vil bli klassifisert og gradert i henhold til National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versjon 4.0) og CRS-toksisitet vil bli gradert i henhold til toksisitetsskalaen skissert i 11.6 (vedlegg F: CRS Toxicity Grading Scale and Management Guidelines) . MTD vil være basert på graden av dosebegrensende toksisitet
Sekundært (klinisk) endepunkt
- PFS er definert fra dagen for ASCT til tilbakefall (hos personer med dokumentert fullstendig respons etter ASCT) eller progresjon (hos personer med dokumentert stabil sykdom eller delvis respons etter ASCT), eller død som et resultat av en hvilken som helst årsak i henhold til de reviderte responskriteriene for ondartet lymfom.
- Total overlevelse vil bli målt fra administrasjonsdatoen for CAR.CD30 transdusert ATL til dødsdatoen
- Persistens av CAR.CD30 T-celler in vivo vil bli bestemt ved kvantitativ PCR og flowcytometri i perifere blodprøver.
Utforskende endepunkt
- Pasientrapporterte symptomer vil bli målt ved å bruke utvalgte symptomer fra NCI PRO-CTCAE. Pasientrapportert fysisk funksjon vil bli målt ved å bruke PROMIS Physical Function Score utledet fra PROMIS Physical Function Short Form 20a v1.0. Pasientrapportert helserelatert livskvalitet vil bli målt ved å bruke PROMIS Global Health Score utledet fra PROMIS Global Health Short Form v1.0-1.1.
OVERSIGT
Pasienter som planlegges å gjennomgå en autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) for behandling av lymfom vil bli kontaktet for samtykke til screening og potensiell innmelding til LCCC1524. Perifere blodceller vil bli samlet inn fra samtykkende pasienter som oppfyller kvalifikasjoner for celleanskaffelse for å lage ATLCAR.CD30-celler før ASCT. ASCT, inkludert mobilisering og innsamling av PBSC-er, administrering av myeloablativ terapi, reinfusjon av PBSC-er og støttende behandling etter transplantasjon vil være i henhold til rutinemessig standard for omsorg, og forventes ikke å bli påvirket av innmelding til LCCC1524. Etter ASCT vil pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene for behandling motta én infusjon av ATLCAR.CD30-celler når det er bevis på hematologisk gjenoppretting. Forskningspersonell vil holde oversikt over alle pasienter som gjennomgår anskaffelse, men som ikke gjennomgår behandling med ATLCAR.CD30-celler, og årsaken til tilbakeholdelse av behandling.
Cell Anskaffelse
Perifert blod, opptil 300 ml totalt (i opptil 3 samlinger) vil bli innhentet for forsøkspersoner for celleanskaffelse. Hos pasienter med lavt (CD3-tall som analysert med flowcytometri mindre enn 200/μl) T-celletall i det perifere blodet, kan en leukoferese utføres for å isolere tilstrekkelig med T-celler. Parametrene for ferese vil være opptil 2 blodvolumer.
For pediatriske pasienter (pasienter under 18 år) vil den totale mengden blod som tas ikke være mer enn 3 ml (mindre enn 1 teskje per 2,2 lbs. som barnet veier.
ATLCAR.CD30 celleadministrasjon
Etter ASCT, når pasienten har begynt å oppleve hematologisk restitusjon (definert som ANC ≥500 celler/mm3 i 3 påfølgende dager, OG blodplateantall ≥25 celler/mm3 uten transfusjon i løpet av de foregående 5 dagene, OG Hg ≥8g/dL uten transfusjon støtte over de foregående 5 dagene), vil ATLCAR.CD30-celler bli administrert. Dette vil vanligvis skje mellom 14 og 20 dager etter infusjon av autologe stamceller etter høydose kjemoterapi.
Varighet av terapi
Terapi i LCCC1524 innebærer kun én infusjon av ATLCAR.CD30-celler. Behandling med én infusjon vil bli administrert med mindre:
- Pasienten bestemmer seg for å trekke seg fra studiebehandlingen, OR
- Generelle eller spesifikke endringer i pasientens tilstand gjør pasienten uakseptabel for videre behandling etter etterforskerens vurdering.
Varighet av oppfølging
Pasientene vil bli fulgt i opptil 15 år eller til døden, avhengig av hva som inntreffer først. Pasienter som er fjernet fra studien på grunn av uakseptable bivirkninger vil bli fulgt inntil bivirkningen er løst eller stabilisert.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Forente stater, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
Winston-Salem, North Carolina, Forente stater, 27157
- Wake Forest University
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Informert samtykke forklart til, forstått av og signert av pasient/foresatte; pasient/foresatte gitt kopi av informert samtykke.
- 3 til 17 år for pediatriske pasienter, ≥18 år for voksne; MERK: barn vil ikke få lov til å melde seg inn i en dosekohort før minimum 2 voksne personer er registrert og fullfører DLT-vurderingsoppfølgingen på det dosenivået
- Diagnose av tilbakevendende HL med en behandlingsplan som vil inkludere høydose kjemoterapi med/uten total kroppsbestråling og autolog celletransplantasjon
- NHL-pasienter med ALK-negative CD30+ anaplastiske storcellede lymfomer, CD30+ ALCL uavhengig av ALK-status, med kjemoterapisensitivt tilbakefall, CD30+ høyrisiko DLBCL, CD30+ kutant T-cellelymfom eller CD30+ mycosis fungoides som ellers er kvalifisert for transplantasjon, er for denne studien
- CD30+ sykdom (resultatet kan være avventende på tidspunktet for celleanskaffelse, men må bekreftes før behandling med ATLCAR.CD30 celler); MERK: CD30+ sykdom er definert som å kreve dokumentasjon av CD30-ekspresjon ved immunhistokjemi basert på den institusjonelle hematopatologistandarden.
Bevis på adekvat organfunksjon som definert av:
Følgende kreves før anskaffelse (MERK: laboratorier trenger ikke tegnes på nytt hvis de allerede er utført som en del av SOC pre-transplant work-up; Emnet må være kvalifisert for å motta ASCT)
- Hgb ≥ 8,0 g/dL
- Bilirubin ≤1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
- AST ≤ 3 ganger ULN
- Serumkreatinin ≤1,5 ganger ULN
- Hjerte- og lungefunksjon som er tilstrekkelig for ASCT
Følgende er nødvendig før infusjon av ATLCAR.CD30-celler:
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥500 celler/mm^3 i 3 påfølgende dager; Merk: ANC kan måles i begynnelsen og slutten av en tidsramme som utvides minst 3 dager og trenger ikke å bli evaluert på hver enkelt dag OG
- Blodplateantall ≥25 000 celler/mm^3 uten transfusjon i løpet av de foregående 5 dagene Merk: Blodplater kan måles ved begynnelsen og slutten av en tidsramme som utvides minst 5 dager og trenger ikke å evalueres på hver enkelt dag OG
- Hg ≥8g/dL uten transfusjonsstøtte i løpet av de foregående 5 dagene. Merk: Hg kan måles i begynnelsen og slutten av en tidsramme som utvides minst 3 dager og trenger ikke å evalueres på hver enkelt dag
- Bilirubin ≤1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
- AST ≤ 3 ganger ULN
- Serumkreatinin ≤1,5 ganger ULN
- Pulsoksymetri på > 90 % på romluft
- Bilderesultater innen 60 dager før transplantasjon (brukes som baselinemål for dokumentasjon av sykdomsstatus). Merk: Resultater kan oppnås på et tidspunkt som er større enn 30 dager etter transplantasjon hvis de oppnås i henhold til pasientens standard for omsorg og med forhåndsgodkjenning fra sponsor.
- Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før anskaffelse og igjen 72 timer før infusjon
- Karnofsky eller Lansky score på > 60 %
- Anses for høy risiko for tilbakefall som definert av: Tilstedeværelsen av ≥ 1 av følgende: manglende oppnåelse av CR etter initial behandling; tilbakefall av sykdom med en innledende remisjonsvarighet på <12 måneder; eller ekstranodal involvering ved starten av pre-transplantasjon bergingsterapi
- Forsøkspersonene må ha autologe transduserte aktiverte T-celler som oppfyller akseptkriteriene for analysesertifikat (CoA).
- Kvinner i fertil alder (WOCBP) bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien, og i 6 måneder etter at studien er avsluttet. WOCBP er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for mens i > 1 år. De to prevensjonsmetodene kan være sammensatt av: to barrieremetoder eller en barrieremetode pluss en hormonell metode for å forhindre graviditet. Den mannlige partneren til WOCBP-individer som er registrert i forsøket bør instrueres om å bruke kondom av sin kvinnelige partner som er registrert i forsøket.
Ekskluderingskriterier:
- Mottok eventuelle undersøkelsesmidler eller mottok tumorvaksiner i løpet av de siste seks ukene før celleinfusjon.
- Mottok anti-CD30 antistoff-basert behandling i løpet av de siste 4 ukene før celleinfusjon
- Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner på murine proteinholdige produkter
- Gravid eller ammende
- Tumor på et sted hvor forstørrelse kan forårsake luftveisobstruksjon.
- Nåværende bruk av systemiske kortikosteroider i doser ≥10mg/dag prednison eller tilsvarende; de som får <10 mg/dag kan bli registrert etter utrederens skjønn
- Aktiv infeksjon med HIV, HTLV, HBV, HCV (kan være ventende på tidspunktet for celleanskaffelse; bare de prøvene som bekrefter mangel på aktiv infeksjon vil bli brukt til å generere transduserte celler). Aktiv infeksjon er definert som ikke godt kontrollert på terapi (Merk: For å møte kvalifisering kreves det at forsøkspersoner er negative for HIV-antistoff eller HIV-viral belastning, negativ for HTLV1 og 2 antistoff, negativ for Hepatitt B overflateantigen eller negative for HCV antistoff eller HCV viral belastning).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: ATLCAR.CD30-celler
Tre dosenivåer av ATLCAR.CD30-celler vil bli evaluert. Ved å bruke den modifiserte kontinuerlige revurderingsmetoden (CRM), vil innledende kohort av størrelse to bli registrert på hvert dosenivå etter at forsøkspersonene er registrert en om gangen inntil minimum 12 pasienter er behandlet. Hver pasient vil få én injeksjon i henhold til doseringsskjemaene som er oppført nedenfor. Etterforskerne vil starte med den laveste celledosen (2X10^7 celler/m^2) gitt til pasienter i en av våre tidligere studier med CAR-T-celler inkludert CD28-kostimulerende endodomene, og etterforskerne vil eskalere celledose til høyeste celledose (2X10^8/m^2) gitt i samme forsøk. Merk: I utgangspunktet vil kun voksne bli registrert under doseøkningsfasen av studien. Når et dosenivå er testet på minst 2 voksne uten at det har forekommet dosebegrensende toksisiteter (DLT), kan barn bli registrert på dette dosenivået i henhold til CRM. |
Tre dosenivåer vil bli evaluert: Group One, 2x10^7 celler/m^2 (maksimal dose 5x10^7 celler) Gruppe to, 1x10^8 celler/m^2 (maksimal dose 2,5x10^8 celler) Gruppe tre, 2x10^8 celler/m^2 (maksimal dose 5x10^8 celler)
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med bivirkninger som et mål på sikkerhet og toleranse av eskalerende doser av autolog aktiverte T -lymfocytter
Tidsramme: 6 uker
|
Den maksimale tolererte dosen var basert på hastigheten på dosebegrensende toksisitet.
Toksisitet ble klassifisert og gradert i henhold til National Cancer Institute sine vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE, versjon 4.0) og cytokinfrigjøringssyndrom (CRS).
Antall forsøkspersoner med dosebegrensende toksisitet ble registrert. CCTCAE Grade 1 Mild, grad 2 moderat, grad 3, grad 4 livstruende konsekvenser; Hastighetsinngrep indikert.
Død av klasse 5 relatert til AE. Cytokin Release Syndrome (CRS) vil bli gradert i henhold til American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS CRS Consensus gradering.
Grad 1 - Mild grad 2 - Moderat, grad 3 - alvorlig (aggressiv inngrep): grad 4 - Livstruende (livsopprettholdende intervensjon): Fever ≥38oC, hypotensjon som krever flere vasopressorer, hypoksi som krever positivt trykk (f.eks. CPAP, BIPAP, intubasjon, mekanisk ventilasjon), grad 5 - DEATD:
|
6 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Å måle overlevelsen av atlcar.cd30 in vivo
Tidsramme: 15 år
|
Utholdenhet av CAR.CD30 T -celler in vivo vil bli bestemt ved kvantitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) og flowcytometri i perifere blodprøver
|
15 år
|
|
For å estimere PFS etter infusjon av ATLCAR.CD30 POST ASCT hos pasienter med CD30+ lymfom med høy risiko for tilbakefall
Tidsramme: 15 år
|
PFS er definert fra ASCT -dagen til tilbakefall (hos personer med en dokumentert fullstendig respons etter ASCT) eller progresjon (hos personer med dokumentert stabil sykdom eller delvis respons etter ASCT), eller død som et resultat av enhver årsak i henhold til de reviderte responskriteriene for ondartet lymfom
|
15 år
|
|
Bestem den totale overlevelsen etter infusjon av atlcar.cd30
Tidsramme: 15 år
|
Totalt overlevelse vil bli målt fra datoen for administrasjon av CAR.CD30 Transduced ATL til dags dato
|
15 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Natalie Grover, MD, Clinical Director of Cellular Therapy Program
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- LCCC 1524-ATL
- R01HL114564 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .