Administration de lymphocytes T pour la prévention de la rechute des lymphomes
Étude de phase I de l'administration de lymphocytes T exprimant le récepteur antigénique chimérique CD30 (CAR) pour la prévention de la rechute des lymphomes CD30+ après traitement à haute dose et autogreffe de tige (ATLAS)
Le corps a différentes façons de combattre les infections et les maladies. Aucun moyen ne semble parfait pour lutter contre le cancer. Cette étude de recherche combine deux façons différentes de combattre la maladie : les anticorps et les lymphocytes T. Les anticorps sont des protéines qui protègent le corps contre les maladies causées par des bactéries ou des substances toxiques. Les anticorps agissent en liant ces bactéries ou substances, ce qui les empêche de se développer et de provoquer des effets néfastes. Les cellules T, également appelées lymphocytes T, sont des cellules sanguines spéciales qui combattent les infections et qui peuvent tuer d'autres cellules, y compris les cellules tumorales ou les cellules infectées. Les anticorps et les cellules T ont été utilisés pour traiter les patients atteints de cancers. Ils se sont tous deux montrés prometteurs, mais aucun des deux n'a été suffisant pour guérir la plupart des patients. Cette étude est conçue pour combiner à la fois les lymphocytes T et les anticorps pour créer un traitement plus efficace. Le traitement qui fait l'objet de recherches est appelé cellules autologues de récepteurs d'antigènes chimériques de lymphocytes T ciblés contre l'administration de l'antigène CD30 (ATLCAR.CD30).
Dans des études antérieures, il a été démontré qu'un nouveau gène peut être introduit dans les lymphocytes T, ce qui augmentera leur capacité à reconnaître et à tuer les cellules cancéreuses. Un gène est une unité d'ADN. Les gènes constituent la structure chimique portant les informations génétiques du patient qui peuvent déterminer les caractéristiques humaines (c'est-à-dire la couleur des yeux, la taille et le sexe). Le nouveau gène introduit dans les lymphocytes T dans cette étude constitue un morceau d'un anticorps appelé anti-CD30. Cet anticorps flotte dans le sang et peut détecter et adhérer aux cellules cancéreuses appelées cellules de lymphome car elles contiennent une substance à l'extérieur des cellules appelée CD30. Les anticorps anti-CD30 ont été utilisés pour traiter les personnes atteintes de lymphome, mais n'ont pas été suffisamment puissants pour guérir la plupart des patients. Pour cette étude, l'anticorps anti-CD30 a été modifié de sorte qu'au lieu de flotter librement dans le sang, une partie de celui-ci est maintenant liée aux cellules T. Seule la partie de l'anticorps qui adhère aux cellules du lymphome est attachée aux cellules T au lieu de l'anticorps entier. Lorsqu'un anticorps est joint à une cellule T de cette manière, on l'appelle un récepteur chimérique. Ces lymphocytes T activés par les récepteurs chimériques (combinaison) CD30 semblent tuer une partie de la tumeur, mais ils ne durent pas très longtemps dans le corps et leurs chances de combattre le cancer sont donc inconnues.
Le but de cette étude de recherche est de déterminer une dose sûre de cellules ATLCAR.CD30 qui peut être administrée aux sujets après avoir subi une greffe autologue. Il s'agit de la première étape pour déterminer si le fait de donner à l'avenir des cellules ATLCAR.CD30 à d'autres personnes atteintes de lymphome les aidera. Les chercheurs veulent également découvrir quels effets secondaires les patients auront après avoir reçu les cellules ATLCAR.CD30 après la greffe. Cette étude examinera également d'autres effets des cellules ATLCAR.CD30, y compris leur effet sur votre cancer et la durée de leur survie dans votre corps.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIFS DE L'ÉTUDE
Objectif principal
- Déterminer l'innocuité et la tolérabilité et estimer la DMT d'ATLCAR.CD30 après ASCT chez les patients atteints d'un lymphome CD30+ à haut risque de rechute
Objectifs secondaires
- Pour mesurer la survie d'ATLCAR.CD30 in vivo
- Pour estimer la SSP après perfusion d'ATLCAR.CD30 après ASCT chez les patients atteints d'un lymphome CD30+ à haut risque de rechute
- Déterminer la survie globale après perfusion d'ATLCAR.CD30 après ASCT chez les patients atteints d'un lymphome CD30+ à haut risque de rechute
Objectif exploratoire
- Mesurer les symptômes signalés par les patients, la fonction physique et la qualité de vie liée à la santé au départ et au fil du temps chez les patients traités avec les cellules ATLCAR.CD30.
ENDPOINTS
Critère principal
- La toxicité sera classée et graduée selon les Critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE, version 4.0) et la toxicité du SRC sera graduée selon l'échelle de toxicité décrite au point 11.6 (Annexe F : Échelle de classement de la toxicité du CRS et directives de gestion) . La DMT sera basée sur le taux de toxicité dose-limitante
Paramètre secondaire (clinique)
- La SSP est définie à partir du jour de l'ASCT jusqu'à la rechute (chez les sujets présentant une réponse complète documentée après l'ASCT) ou la progression (chez les sujets présentant une maladie stable documentée ou une réponse partielle après l'ASCT), ou le décès, quelle qu'en soit la cause, conformément aux critères de réponse révisés pour le lymphome malin.
- La survie globale sera mesurée à partir de la date d'administration de l'ATL transduit CAR.CD30 jusqu'à la date du décès
- La persistance des lymphocytes T CAR.CD30 in vivo sera déterminée par PCR quantitative et cytométrie en flux dans des échantillons de sang périphérique.
Point final exploratoire
- Les symptômes signalés par les patients seront mesurés à l'aide de symptômes sélectionnés du NCI PRO-CTCAE. La fonction physique déclarée par le patient sera mesurée à l'aide du score de fonction physique PROMIS dérivé du formulaire abrégé de fonction physique PROMIS 20a v1.0. La qualité de vie liée à la santé déclarée par les patients sera mesurée à l'aide du score de santé mondial PROMIS dérivé du formulaire abrégé de santé mondiale PROMIS v1.0-1.1.
CONTOUR
Les patients devant subir une autogreffe de cellules souches (ASCT) pour le traitement d'un lymphome seront approchés pour leur consentement au dépistage et leur inscription potentielle au LCCC1524. Les cellules du sang périphérique seront prélevées sur des patients consentants qui répondent aux critères d'éligibilité à l'approvisionnement en cellules pour la création de cellules ATLCAR.CD30 avant l'ASCT. L'ASCT, y compris la mobilisation et la collecte des PBSC, l'administration de la thérapie myéloablative, la réinfusion des PBSC et les soins de soutien après la greffe seront conformes aux normes de soins de routine et ne devraient pas être affectés par l'inscription au LCCC1524. Après l'ASCT, les patients qui répondent aux critères d'éligibilité au traitement recevront une perfusion de cellules ATLCAR.CD30 une fois qu'il y aura des preuves de récupération hématologique. Le personnel de recherche gardera une trace de tous les patients qui subissent un prélèvement mais ne subissent pas de traitement avec des cellules ATLCAR.CD30, et la raison du refus de traitement.
Approvisionnement de la cellule
Du sang périphérique, jusqu'à 300 ml au total (dans un maximum de 3 prélèvements) sera obtenu pour les sujets pour le prélèvement de cellules. Chez les patients dont le nombre de lymphocytes T dans le sang périphérique est faible (taux de CD3 déterminé par cytométrie en flux inférieur à 200/μl), une leucophérèse peut être réalisée pour isoler suffisamment de lymphocytes T. Les paramètres de la phérèse seront jusqu'à 2 volumes de sang.
Pour les patients pédiatriques (patients de moins de 18 ans), la quantité totale de sang prélevée ne dépassera pas 3 ml (moins de 1 cuillère à thé par 2,2 lb). que pèse l'enfant.
Administration des cellules ATLCAR.CD30
Post ASCT, une fois que le patient a commencé à connaître une récupération hématologique (définie comme ANC ≥ 500 cellules/mm3 pendant 3 jours consécutifs, ET numération plaquettaire ≥ 25 cellules/mm3 sans transfusion au cours des 5 jours précédents, ET Hg ≥ 8 g/dL sans transfusion support au cours des 5 jours précédents), les cellules ATLCAR.CD30 seront administrées. Cela se produit généralement entre 14 et 20 jours après la perfusion de cellules souches autologues après une chimiothérapie à haute dose.
Durée de la thérapie
La thérapie dans LCCC1524 implique une seule perfusion de cellules ATLCAR.CD30. Le traitement avec une perfusion sera administré sauf si :
- Le patient décide de se retirer du traitement à l'étude, OU
- Des changements généraux ou spécifiques dans l'état du patient rendent le patient inacceptable pour un traitement ultérieur selon le jugement de l'investigateur.
Durée du suivi
Les patients seront suivis jusqu'à 15 ans ou jusqu'à leur décès, selon la première éventualité. Les patients retirés de l'étude pour des événements indésirables inacceptables seront suivis jusqu'à la résolution ou la stabilisation de l'événement indésirable.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, États-Unis, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
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Winston-Salem, North Carolina, États-Unis, 27157
- Wake Forest University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé expliqué, compris et signé par le patient/tuteur ; le patient/tuteur reçoit une copie du consentement éclairé.
- 3 à 17 ans pour les patients pédiatriques, ≥ 18 ans pour les adultes ; REMARQUE : les enfants ne seront pas autorisés à s'inscrire dans une cohorte de doses tant qu'au moins 2 sujets adultes ne seront pas inscrits et n'auront pas terminé leur suivi d'évaluation DLT à ce niveau de dose
- Diagnostic du LH récurrent avec un plan de traitement qui comprendra une chimiothérapie à haute dose avec/sans irradiation corporelle totale et une greffe de cellules autologues
- Les patients atteints de LNH atteints de lymphomes anaplasiques à grandes cellules CD30+ ALK négatif, d'ALCL CD30+ quel que soit le statut ALK, avec rechute sensible à la chimiothérapie, de DLBCL CD30+ à haut risque, de lymphome cutané à cellules T CD30+ ou de mycosis fongoïde CD30+ qui sont par ailleurs éligibles à la greffe, sont éligibles pour cette étude
- Maladie CD30+ (le résultat peut être en attente au moment de l'obtention des cellules, mais doit être confirmé avant le traitement avec les cellules ATLCAR.CD30) ; REMARQUE : La maladie CD30 + est définie comme nécessitant une documentation de l'expression de CD30 par immunohistochimie basée sur la norme d'hématopathologie institutionnelle.
Preuve d'un fonctionnement adéquat des organes tel que défini par :
Les éléments suivants sont requis avant l'approvisionnement (REMARQUE : les laboratoires n'ont pas besoin d'être redessinés s'ils ont déjà été effectués dans le cadre du bilan pré-transplantation SOC ; le sujet doit être éligible pour recevoir l'ASCT)
- Hb ≥ 8,0 g/dL
- Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- AST ≤ 3 fois LSN
- Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN
- Fonction cardiaque et pulmonaire adéquate pour l'ASCT
Les éléments suivants sont requis avant la perfusion de cellules ATLCAR.CD30 :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 500 cellules/mm^3 pendant 3 jours consécutifs ; Remarque : l'ANC peut être mesuré au début et à la fin d'une période s'étendant sur au moins 3 jours et n'a pas besoin d'être évalué chaque jour ET
- Numération plaquettaire ≥ 25 000 cellules/mm^3 sans transfusion au cours des 5 jours précédents
- Hg ≥8g/dL sans soutien transfusionnel au cours des 5 jours précédents
- Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- AST ≤ 3 fois LSN
- Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN
- Oxymétrie de pouls > 90% sur air ambiant
- Résultats d'imagerie dans les 60 jours précédant la greffe (utilisés comme mesure de référence pour la documentation de l'état de la maladie). Remarque : Les résultats peuvent être obtenus à un moment supérieur à 30 jours après la greffe s'ils sont obtenus conformément aux normes de soins du patient et avec l'approbation préalable du sponsor.
- Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'approvisionnement et à nouveau 72 heures avant la perfusion
- Score de Karnofsky ou Lansky > 60 %
- Considéré à haut risque de rechute tel que défini par : La présence de ≥ 1 des éléments suivants : incapacité à obtenir une RC après le traitement initial ; maladie en rechute avec une durée de rémission initiale de < 12 mois ; ou atteinte extraganglionnaire au début du traitement de sauvetage pré-transplantation
- Les sujets doivent avoir des cellules T activées transduites autologues qui répondent aux critères d'acceptation du certificat d'analyse (CoA)
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude. Les WOCBP sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an. Les deux méthodes contraceptives peuvent être composées de : deux méthodes barrières ou une méthode barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse. Le partenaire masculin des sujets WOCBP inscrits à l'essai doit être invité à utiliser un préservatif par leur partenaire féminine inscrite à l'essai.
Critère d'exclusion:
- A reçu des agents expérimentaux ou a reçu des vaccins contre les tumeurs au cours des six semaines précédant la perfusion cellulaire.
- A reçu un traitement à base d'anticorps anti-CD30 au cours des 4 semaines précédant la perfusion cellulaire
- Antécédents de réactions d'hypersensibilité aux produits contenant des protéines murines
- Enceinte ou allaitante
- Tumeur dans un endroit où l'élargissement pourrait entraîner une obstruction des voies respiratoires.
- Utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques à des doses ≥ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent ; ceux qui reçoivent < 10 mg/jour peuvent être recrutés à la discrétion de l'investigateur
- Infection active par le VIH, le HTLV, le VHB, le VHC (peut être en attente au moment de l'obtention des cellules ; seuls les échantillons confirmant l'absence d'infection active seront utilisés pour générer des cellules transduites) . L'infection active est définie comme n'étant pas bien contrôlée par le traitement (Remarque : pour répondre aux critères d'éligibilité, les sujets doivent être négatifs pour les anticorps anti-VIH ou la charge virale du VIH, négatifs pour les anticorps HTLV1 et 2, négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou négatifs pour les anticorps anti-VHC ou charge virale VHC).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cellules ATLCAR.CD30
Trois niveaux de dose de cellules ATLCAR.CD30 seront évalués. En utilisant la méthode de réévaluation continue (CRM) modifiée, la cohorte initiale de taille deux sera recrutée à chaque niveau de dose après que les sujets seront recrutés un par un jusqu'à ce qu'un minimum de 12 patients soient traités. Chaque patient recevra une injection selon les schémas posologiques indiqués ci-dessous. Les enquêteurs commenceront avec la dose de cellules la plus faible (2X10 ^ 7 cellules / m ^ 2) administrée aux patients dans l'un de nos précédents essais utilisant des cellules CAR-T, y compris l'endodomaine costimulateur CD28, et les enquêteurs augmenteront la dose de cellules jusqu'à la dose de cellules la plus élevée (2X10^8/m^2) donné dans le même essai. Remarque : Au départ, seuls les adultes seront inscrits pendant la phase d'escalade de dose de l'étude. Une fois qu'un niveau de dose a été testé chez au moins 2 adultes sans l'apparition de toxicités limitant la dose (DLT), les enfants peuvent alors être inscrits à ce niveau de dose selon le CRM. |
Trois niveaux de dose seront évalués : Groupe 1, 2x10^7 cellules/m^2 (dose maximale 5x10^7 cellules) Groupe deux, 1x10^8 cellules/m^2 (dose maximale 2,5x10^8 cellules) Groupe trois, 2x10^8 cellules/m^2 (dose maximale 5x10^8 cellules)
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants ayant des événements indésirables comme mesure de l'innocuité et de la tolérabilité de l'escalade des doses de lymphocytes T activés autologues
Délai: 6 semaines
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La dose maximale tolérée était basée sur le taux de toxicité limitant la dose.
La toxicité a été classée et notée selon les critères de terminologie courants du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE, version 4.0) et le syndrome de libération des cytokines (CRS).
Le nombre de sujets présentant une toxicité de limitation de dose a été enregistré. CTCAE Grade 1 Mild, Mode 2 MODÉRÉ, GRADE 3, CONSÉRENCES MOTAGNÉS DE GRADE 4; Intervention urgente indiquée.
Décès de 5e année lié à AE. Le syndrome de libération des cytokines (CRS) sera classé selon la notation du consensus CRS de la Société américaine pour la transplantation et la thérapie cellulaire (ASTCT).
Grade 1 - Grade 2 léger - modéré, grade 3 - sévère (intervention agressive): 4e grade - mortel (intervention de suspension de vie): fièvre ≥38oC, hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs, hypoxie nécessitant une pression positive (par exemple, CPAP, bipap, intubation, ventilation mécanique), grade 5 - mort: décès.
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6 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pour mesurer la survie d'Atlcar.cd30 in vivo
Délai: 15 ans
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La persistance des cellules T CAR.CD30 in vivo sera déterminée par réaction en chaîne de polymérase quantitative (PCR) et cytométrie en flux dans des échantillons de sang périphérique
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15 ans
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Pour estimer la PFS après perfusion de ATLCAR.CD30 post ASCT chez les patients atteints de lymphome CD30 + à haut risque de rechute
Délai: 15 ans
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La PFS est définie du jour de l'ASCT à la rechute (chez les sujets avec une réponse complète documentée après l'ASCT) ou une progression (chez des sujets présentant une maladie stable ou une réponse partielle après l'ASCT), ou la mort à la suite de toute cause conformément aux critères de réponse révisés pour le lymphome malin
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15 ans
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Déterminer la survie globale après la perfusion d'Atlcar.cd30
Délai: 15 ans
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La survie globale sera mesurée à partir de la date d'administration de la voiture. CD30 transduit ATL à la date du décès
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15 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Natalie Grover, MD, Clinical Director of Cellular Therapy Program
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- LCCC 1524-ATL
- R01HL114564 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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