Toediening van T-lymfocyten ter voorkoming van terugval van lymfomen
Fase I-studie van de toediening van T-lymfocyten die de CD30-chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie brengen ter voorkoming van terugval van CD30+-lymfomen na hogedosistherapie en autologe stamtransplantatie (ATLAS)
Het lichaam heeft verschillende manieren om infectie en ziekte te bestrijden. Geen enkele manier lijkt perfect om kanker te bestrijden. Dit onderzoek combineert twee verschillende manieren om ziekten te bestrijden: antilichamen en T-cellen. Antilichamen zijn eiwitten die het lichaam beschermen tegen ziekten veroorzaakt door bacteriën of giftige stoffen. Antilichamen werken door die bacteriën of stoffen te binden, waardoor ze niet kunnen groeien en slechte effecten kunnen veroorzaken. T-cellen, ook wel T-lymfocyten genoemd, zijn speciale infectiebestrijdende bloedcellen die andere cellen kunnen doden, inclusief tumorcellen of cellen die geïnfecteerd zijn. Zowel antilichamen als T-cellen zijn gebruikt om patiënten met kanker te behandelen. Ze zijn allebei veelbelovend gebleken, maar geen van beide alleen is voldoende geweest om de meeste patiënten te genezen. Deze studie is ontworpen om zowel T-cellen als antilichamen te combineren om een effectievere behandeling te creëren. De behandeling die wordt onderzocht, wordt autologe T-lymfocyt chimere antigeenreceptorcellen genoemd, gericht tegen de toediening van CD30-antigeen (ATLCAR.CD30).
In eerdere studies is aangetoond dat een nieuw gen in T-cellen kan worden geplaatst, waardoor ze beter in staat zijn om kankercellen te herkennen en te doden. Een gen is een eenheid van DNA. Genen vormen de chemische structuur die de genetische informatie van de patiënt bevat die de menselijke kenmerken kan bepalen (d.w.z. oogkleur, lengte en geslacht). Het nieuwe gen dat in deze studie in de T-cellen wordt geplaatst, maakt een stukje van een antilichaam genaamd anti-CD30. Dit antilichaam zweeft rond in het bloed en kan kankercellen die lymfoomcellen worden genoemd, detecteren en eraan hechten omdat ze een stof aan de buitenkant van de cellen hebben die CD30 wordt genoemd. Anti-CD30-antilichamen zijn gebruikt om mensen met lymfoom te behandelen, maar waren niet sterk genoeg om de meeste patiënten te genezen. Voor deze studie is het anti-CD30-antilichaam veranderd, zodat in plaats van vrij in het bloed te zweven, een deel ervan nu is verbonden met de T-cellen. Alleen het deel van het antilichaam dat aan de lymfoomcellen kleeft, wordt aan de T-cellen gehecht in plaats van het hele antilichaam. Wanneer een antilichaam op deze manier aan een T-cel wordt gekoppeld, wordt het een chimere receptor genoemd. Deze CD30 chimere (combinatie) receptor-geactiveerde T-cellen lijken een deel van de tumor te doden, maar ze blijven niet erg lang in het lichaam en dus zijn hun kansen om de kanker te bestrijden onbekend.
Het doel van dit onderzoek is het bepalen van een veilige dosis van de ATLCAR.CD30-cellen die aan proefpersonen kan worden gegeven na het ondergaan van een autologe transplantatie. Dit is de eerste stap om te bepalen of het in de toekomst geven van ATLCAR.CD30-cellen aan anderen met lymfoom hen zal helpen. De onderzoekers willen ook weten welke bijwerkingen patiënten zullen hebben nadat ze de ATLCAR.CD30-cellen na transplantatie hebben gekregen. Deze studie zal ook kijken naar andere effecten van ATLCAR.CD30-cellen, waaronder hun effect op uw kanker en hoe lang ze in uw lichaam zullen overleven.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
STUDIE DOELSTELLINGEN
Hoofddoel
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid te bepalen en om de MTD van ATLCAR.CD30 na ASCT te schatten bij patiënten met CD30+-lymfoom met een hoog risico op terugval
Secundaire doelstellingen
- Om de overleving van ATLCAR.CD30 in vivo te meten
- PFS schatten na infusie van ATLCAR.CD30 na ASCT bij patiënten met CD30+-lymfoom met een hoog risico op terugval
- Om de algehele overleving na infusie van ATLCAR.CD30 na ASCT te bepalen bij patiënten met CD30+-lymfoom met een hoog risico op terugval
Verkennende doelstelling
- Door de patiënt gerapporteerd symptoom, fysiek functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven meten bij baseline en in de loop van de tijd bij patiënten die zijn behandeld met ATLCAR.CD30-cellen.
EINDPUNTEN
Primair eindpunt
- Toxiciteit zal worden geclassificeerd en beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versie 4.0) van het National Cancer Institute en CRS-toxiciteit zal worden geclassificeerd volgens de toxiciteitsschaal beschreven in 11.6 (Bijlage F: CRS Toxicity Grading Scale and Management Guidelines) . De MTD zal gebaseerd zijn op de mate van dosisbeperkende toxiciteit
Secundair (klinisch) eindpunt
- PFS wordt gedefinieerd vanaf de dag van ASCT tot terugval (bij proefpersonen met een gedocumenteerde volledige respons na ASCT) of progressie (bij proefpersonen met een gedocumenteerde stabiele ziekte of gedeeltelijke respons na ASCT), of overlijden als gevolg van welke oorzaak dan ook volgens de herziene responscriteria voor kwaadaardig lymfoom.
- De algehele overleving zal worden gemeten vanaf de datum van toediening van CAR.CD30 getransduceerde ATL tot de datum van overlijden
- De persistentie van CAR.CD30 T-cellen in vivo zal worden bepaald door middel van kwantitatieve PCR en flowcytometrie in perifere bloedstalen.
Verkennend eindpunt
- Door de patiënt gemelde symptomen worden gemeten aan de hand van geselecteerde symptomen uit de NCI PRO-CTCAE. Het door de patiënt gerapporteerde fysieke functioneren wordt gemeten met behulp van de PROMIS Physical Function Score die is afgeleid van het PROMIS Physical Function Short Form 20a v1.0. Door de patiënt gerapporteerde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zal worden gemeten met behulp van de PROMIS Global Health Score die is afgeleid van de PROMIS Global Health Short Form v1.0-1.1.
OVERZICHT
Patiënten die gepland staan om een autologe stamceltransplantatie (ASCT) te ondergaan voor de behandeling van lymfoom, zullen worden benaderd voor toestemming voor screening en mogelijke opname in LCCC1524. Perifere bloedcellen zullen worden verzameld van instemmende patiënten die in aanmerking komen voor celverkrijging voor het maken van ATLCAR.CD30-cellen voorafgaand aan ASCT. De ASCT, inclusief mobilisatie en verzameling van PBSC's, toediening van myeloablatieve therapie, herinfusie van PBSC's en ondersteunende zorg na transplantatie, zal plaatsvinden volgens de standaard zorgstandaard en zal naar verwachting niet worden beïnvloed door opname in LCCC1524. Na ASCT krijgen patiënten die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor behandeling één infuus met ATLCAR.CD30-cellen zodra er bewijs is van hematologisch herstel. Onderzoekspersoneel houdt bij welke patiënten een verkrijging ondergaan maar geen behandeling ondergaan met ATLCAR.CD30-cellen, en de reden voor het onthouden van behandeling.
Cel inkoop
Perifeer bloed, tot 300 ml in totaal (in maximaal 3 verzamelingen) zal worden verkregen voor proefpersonen voor celverkrijging. Bij patiënten met een laag (CD3-telling bepaald door flowcytometrie minder dan 200/μl) T-celtelling in het perifere bloed, kan een leukoferese worden uitgevoerd om voldoende T-cellen te isoleren. De parameters voor ferese zijn maximaal 2 bloedvolumes.
Voor pediatrische patiënten (patiënten jonger dan 18 jaar) zal de totale hoeveelheid afgenomen bloed niet meer zijn dan 3 ml (minder dan 1 theelepel per 2,2 lbs. dat het kind weegt.
ATLCAR.CD30 Cellenadministratie
Post ASCT, zodra de patiënt hematologisch herstel begint te ervaren (gedefinieerd als ANC ≥500 cellen/mm3 gedurende 3 opeenvolgende dagen, EN aantal bloedplaatjes ≥25 cellen/mm3 zonder transfusie gedurende de voorgaande 5 dagen, EN Hg ≥8g/dL zonder transfusie ondersteuning gedurende de voorgaande 5 dagen), worden ATLCAR.CD30-cellen beheerd. Dit zal over het algemeen gebeuren tussen 14 en 20 dagen na infusie van autologe stamcellen na hooggedoseerde chemotherapie.
Duur van de therapie
Therapie in LCCC1524 omvat slechts één infusie van ATLCAR.CD30-cellen. Behandeling met één infuus zal worden toegediend, tenzij:
- Patiënt besluit zich terug te trekken uit de studiebehandeling, OF
- Algemene of specifieke veranderingen in de toestand van de patiënt maken de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbaar voor verdere behandeling.
Duur van de follow-up
Patiënten worden gedurende maximaal 15 jaar of tot overlijden gevolgd, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Patiënten die vanwege onaanvaardbare bijwerkingen uit het onderzoek zijn verwijderd, zullen worden gevolgd totdat de bijwerking is verdwenen of gestabiliseerd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Verenigde Staten, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
Winston-Salem, North Carolina, Verenigde Staten, 27157
- Wake Forest University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Geïnformeerde toestemming uitgelegd aan, begrepen door en ondertekend door patiënt/voogd; patiënt/voogd krijgt een kopie van de geïnformeerde toestemming.
- 3 tot 17 jaar voor pediatrische patiënten, ≥18 jaar voor volwassenen; OPMERKING: kinderen mogen zich niet inschrijven in een dosiscohort totdat minimaal 2 volwassen proefpersonen zijn ingeschreven en hun DLT-beoordelingsfollow-up op dat dosisniveau hebben voltooid
- Diagnose van recidiverende HL met een behandelplan dat hoge dosis chemotherapie omvat met/zonder totale lichaamsbestraling en autologe celtransplantatie
- NHL-patiënten met ALK-negatieve CD30+ anaplastische grootcellige lymfomen, CD30+ ALCL ongeacht de ALK-status, met chemotherapiegevoelige terugval, CD30+ hoog-risico DLBCL, CD30+ cutaan T-cellymfoom of CD30+ mycosis fungoides die anderszins in aanmerking komen voor transplantatie, komen in aanmerking voor deze studie
- CD30+-ziekte (het resultaat kan in afwachting zijn op het moment van celverkrijging, maar moet voorafgaand aan de behandeling met ATLCAR.CD30-cellen worden bevestigd); OPMERKING: CD30 +-ziekte wordt gedefinieerd als het vereisen van documentatie van CD30-expressie door immunohistochemie op basis van de institutionele hematopathologiestandaard.
Bewijs van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:
Voorafgaand aan de aanschaf is het volgende vereist (OPMERKING: labs hoeven niet opnieuw te worden getekend als ze al zijn uitgevoerd als onderdeel van SOC pre-transplantatie work-up; Proefpersoon moet in aanmerking komen voor ASCT)
- Hgb ≥ 8,0g/dL
- Bilirubine ≤1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
- ASAT ≤ 3 keer ULN
- Serumcreatinine ≤1,5 keer ULN
- Hart- en longfunctie die geschikt is voor ASCT
Voorafgaand aan de infusie van ATLCAR.CD30-cellen is het volgende vereist:
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥500 cellen/mm^3 gedurende 3 opeenvolgende dagen; Opmerking: ANC kan worden gemeten aan het begin en het einde van een tijdsbestek dat zich met ten minste 3 dagen uitstrekt en hoeft niet op elke afzonderlijke dag te worden geëvalueerd EN
- Aantal bloedplaatjes ≥25.000 cellen/mm^3 zonder transfusie gedurende de voorgaande 5 dagen Opmerking: het aantal bloedplaatjes kan worden gemeten aan het begin en het einde van een tijdsbestek dat zich met ten minste 5 dagen uitbreidt en hoeft niet op elke afzonderlijke dag te worden beoordeeld EN
- Hg ≥8g/dL zonder transfusieondersteuning gedurende de voorgaande 5 dagen Opmerking: Hg kan worden gemeten aan het begin en het einde van een periode die zich met ten minste 3 dagen uitbreidt en hoeft niet op elke afzonderlijke dag te worden beoordeeld
- Bilirubine ≤1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
- ASAT ≤ 3 keer ULN
- Serumcreatinine ≤1,5 keer ULN
- Pulsoximetrie van > 90% op kamerlucht
- Beeldvormingsresultaten van binnen 60 dagen voorafgaand aan transplantatie (gebruikt als basismaatstaf voor documentatie van de ziektestatus). Opmerking: de resultaten kunnen worden verkregen op een tijdstip langer dan 30 dagen na de transplantatie, indien verkregen volgens de zorgstandaard van de patiënt en met voorafgaande goedkeuring van de sponsor.
- Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan verkrijging en opnieuw 72 uur voorafgaand aan infusie
- Karnofsky- of Lansky-score van > 60%
- Beschouwd als een hoog risico op terugval zoals gedefinieerd door: De aanwezigheid van ≥ 1 van de volgende: het niet bereiken van CR na de initiële behandeling; recidiverende ziekte met een initiële remissieduur van <12 maanden; of extranodale betrokkenheid bij de start van pre-transplantatie salvage therapie
- Proefpersonen moeten autologe getransduceerde geactiveerde T-cellen hebben die voldoen aan de acceptatiecriteria van het Certificate of Analysis (CoA).
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch onvruchtbaar te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek en gedurende 6 maanden nadat het onderzoek is afgerond. WOCBP zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. De twee anticonceptiemethoden kunnen zijn samengesteld uit: twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen. De mannelijke partner van WOCBP-proefpersonen die deelnamen aan het onderzoek, moet worden geïnstrueerd om een condoom te gebruiken door hun vrouwelijke partner die aan het onderzoek deelneemt.
Uitsluitingscriteria:
- Onderzoeksmiddelen ontvangen of tumorvaccins ontvangen binnen de zes weken voorafgaand aan celinfusie.
- Kreeg op anti-CD30-antilichamen gebaseerde therapie in de voorgaande 4 weken voorafgaand aan celinfusie
- Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties op eiwitbevattende muizenproducten
- Zwanger of borstvoeding gevend
- Tumor op een locatie waar vergroting luchtwegobstructie kan veroorzaken.
- Huidig gebruik van systemische corticosteroïden in doses ≥10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan; degenen die <10 mg/dag krijgen, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden ingeschreven
- Actieve infectie met HIV, HTLV, HBV, HCV (kan in behandeling zijn op het moment van celverkrijging; alleen die monsters die het ontbreken van actieve infectie bevestigen, zullen worden gebruikt om getransduceerde cellen te genereren). Actieve infectie wordt gedefinieerd als niet goed onder controle zijn met therapie (Opmerking: om in aanmerking te komen, moeten proefpersonen negatief zijn voor HIV-antilichaam of HIV-virale belasting, negatief voor HTLV1- en 2-antilichaam, negatief voor Hepatitis B-oppervlakte-antigeen of negatief voor HCV-antilichaam. of HCV-virale belasting).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: ATLCAR.CD30 cellen
Er zullen drie dosisniveaus van ATLCAR.CD30-cellen worden geëvalueerd. Met behulp van de gemodificeerde continue herbeoordelingsmethode (CRM), zal het initiële cohort van grootte twee worden ingeschreven op elk dosisniveau nadat de proefpersonen één voor één zijn ingeschreven totdat er minimaal 12 patiënten zijn behandeld. Elke patiënt krijgt één injectie volgens de onderstaande doseringsschema's. Onderzoekers zullen beginnen met de laagste celdosis (2X10^7 cellen/m^2) die aan patiënten is gegeven in een van onze eerdere onderzoeken met CAR-T-cellen, waaronder het CD28 co-stimulerende endodomein, en onderzoekers zullen de celdosis verhogen tot de hoogste celdosis (2X10^8/m^2) gegeven in dezelfde proef. Opmerking: In eerste instantie zullen alleen volwassenen worden ingeschreven tijdens de dosisescalatiefase van het onderzoek. Zodra een dosisniveau is getest bij ten minste 2 volwassenen zonder het optreden van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's), kunnen kinderen worden ingeschreven op dat dosisniveau volgens de CRM. |
Er zullen drie dosisniveaus worden geëvalueerd: Groep één, 2x10^7 cellen/m^2 (maximale dosis 5x10^7 cellen) Groep twee, 1x10^8 cellen/m^2 (maximale dosis 2,5x10^8 cellen) Groep Drie, 2x10^8 cellen/m^2 (maximale dosis 5x10^8 cellen)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen als maat voor veiligheid en verdraagbaarheid van escalerende doses van autologe geactiveerde T -lymfocyten
Tijdsspanne: 6 weken
|
De maximaal getolereerde dosis was gebaseerd op de snelheid van dosisbeperkende toxiciteit.
Toxiciteit werd geclassificeerd en beoordeeld volgens de gemeenschappelijke terminologiecriteria van het National Cancer Institute voor bijwerkingen (CTCAE, versie 4.0) en Cytokine Release Syndrome (CRS).
Het aantal proefpersonen met dosisbeperkende toxiciteit werd geregistreerd. CTCAE GRADE 1 MILD, GRADE 2 Matige, graad 3, Grade 4 levensbedreigende gevolgen; dringende interventie aangegeven.
Graad 5 overlijden gerelateerd aan AE. Cytokine Release Syndrome (CRS) zal worden beoordeeld volgens de American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS -consensus -beoordeling.
Grade 1 - Milde graad 2 - Matig, graad 3 - Ernstig (agressieve interventie): Grade 4 - Levensbedreigend (levensonderhoudende interventie): koorts ≥38 ° C, hypotensie die meerdere Vasopressoren vereist, hypoxie die positieve druk vereist (bijv. CPAP, bipap, intubatie, mechanische ventilatie), graad 5 - sterfte: dood.
|
6 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om het voortbestaan van Atlcar.cd30 in vivo te meten
Tijdsspanne: 15 jaar
|
Persistentie van CAR.CD30 T -cellen in vivo worden bepaald door kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) en flowcytometrie in perifere bloedmonsters
|
15 jaar
|
|
Om PFS te schatten na infusie van ATLCAR.CD30 post ASCT bij patiënten met CD30+ lymfoom met een hoog risico op terugval
Tijdsspanne: 15 jaar
|
PFS wordt gedefinieerd vanaf dag van ASCT tot terugval (bij proefpersonen met een gedocumenteerde volledige respons na ASCT) of progressie (bij proefpersonen met gedocumenteerde stabiele ziekte of gedeeltelijke respons na ASCT), of overlijden als gevolg van enige oorzaak volgens de herziene responscriteria voor kwaadaardig lymfoom
|
15 jaar
|
|
Bepaal de totale overleving na infusie van Atlcar.cd30
Tijdsspanne: 15 jaar
|
De totale overleving zal worden gemeten vanaf de datum van toediening van CAR.CD30 getransduceerd ATL tot opdatum van overlijden
|
15 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Natalie Grover, MD, Clinical Director of Cellular Therapy Program
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- LCCC 1524-ATL
- R01HL114564 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .