Введение Т-лимфоцитов для профилактики рецидива лимфомы
Фаза I исследования введения Т-лимфоцитов, экспрессирующих химерный антигенный рецептор CD30 (CAR), для предотвращения рецидива лимфом CD30+ после терапии высокими дозами и трансплантации аутологичных стволовых клеток (ATLAS)
Организм по-разному борется с инфекциями и болезнями. Ни один из способов не кажется идеальным для борьбы с раком. Это исследование сочетает в себе два разных способа борьбы с болезнью: антитела и Т-клетки. Антитела — это белки, которые защищают организм от болезней, вызванных бактериями или токсическими веществами. Антитела работают, связывая эти бактерии или вещества, что останавливает их рост и вызывает плохие последствия. Т-клетки, также называемые Т-лимфоцитами, представляют собой специальные клетки крови, борющиеся с инфекцией, которые могут убивать другие клетки, включая опухолевые или инфицированные клетки. И антитела, и Т-клетки использовались для лечения пациентов с раком. Они оба показали многообещающие результаты, но ни один из них не был достаточным для излечения большинства пациентов. Это исследование предназначено для объединения Т-клеток и антител для создания более эффективного лечения. Лечение, которое исследуется, называется введением аутологичных Т-лимфоцитов химерных антигенных рецепторных клеток, направленных против введения антигена CD30 (ATLCAR.CD30).
В предыдущих исследованиях было показано, что в Т-клетки можно ввести новый ген, который повысит их способность распознавать и убивать раковые клетки. Ген – это единица ДНК. Гены составляют химическую структуру, несущую генетическую информацию пациента, которая может определять характеристики человека (например, цвет глаз, рост и пол). Новый ген, который вводят в Т-клетки в этом исследовании, образует часть антитела, называемого анти-CD30. Это антитело плавает в крови и может обнаруживать и прикрепляться к раковым клеткам, называемым клетками лимфомы, потому что у них есть вещество снаружи клеток, называемое CD30. Антитела к CD30 использовались для лечения людей с лимфомой, но они не были достаточно сильными, чтобы вылечить большинство пациентов. Для этого исследования антитело к CD30 было изменено таким образом, что вместо того, чтобы свободно плавать в крови, часть его теперь присоединена к Т-клеткам. Только часть антитела, которая прикрепляется к клеткам лимфомы, прикрепляется к Т-клеткам, а не ко всему антителу. Когда антитело присоединяется к Т-клетке таким образом, оно называется химерным рецептором. Эти Т-клетки, активируемые химерным (комбинированным) рецептором CD30, по-видимому, убивают часть опухоли, но они не сохраняются в организме очень долго, поэтому их шансы на борьбу с раком неизвестны.
Целью данного исследования является определение безопасной дозы клеток ATLCAR.CD30, которую можно вводить субъектам после аутологичной трансплантации. Это первый шаг в определении того, поможет ли им передача клеток ATLCAR.CD30 другим больным лимфомой в будущем. Исследователи также хотят выяснить, какие побочные эффекты будут у пациентов после того, как они получат клетки ATLCAR.CD30 после трансплантации. В этом исследовании также будут рассмотрены другие эффекты клеток ATLCAR.CD30, в том числе их влияние на ваш рак и то, как долго они выживут в вашем организме.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Основная цель
- Определить безопасность и переносимость, а также оценить MTD ATLCAR.CD30 после ASCT у пациентов с лимфомой CD30+ с высоким риском рецидива.
Второстепенные цели
- Для измерения выживаемости ATLCAR.CD30 in vivo
- Оценить ВБП после инфузии ATLCAR.CD30 после АСКТ у пациентов с лимфомой CD30+ с высоким риском рецидива.
- Определить общую выживаемость после инфузии ATLCAR.CD30 после АТСК у пациентов с лимфомой CD30+ с высоким риском рецидива.
Исследовательская цель
- Измерить сообщаемые пациентами симптомы, физическую функцию и качество жизни, связанное со здоровьем, на исходном уровне и с течением времени у пациентов, получавших лечение клетками ATLCAR.CD30.
КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ
Основная конечная точка
- Токсичность будет классифицироваться и оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE, версия 4.0), а токсичность CRS будет оцениваться в соответствии со шкалой токсичности, изложенной в 11.6 (Приложение F: Шкала оценки токсичности CRS и Руководство по лечению). . MTD будет основываться на уровне дозолимитирующей токсичности.
Вторичная (клиническая) конечная точка
- ВБП определяется со дня АТСК до рецидива (у субъектов с задокументированным полным ответом после АТСК) или прогрессирования (у субъектов с задокументированным стабильным заболеванием или частичным ответом после АТСК) или смерти в результате любой причины в соответствии с пересмотренными критериями ответа. для злокачественной лимфомы.
- Общая выживаемость будет измеряться с даты введения трансдуцированного CAR.CD30 ATL до даты смерти.
- Стойкость Т-клеток CAR.CD30 in vivo будет определяться количественной ПЦР и проточной цитометрией в образцах периферической крови.
Исследовательская конечная точка
- Симптомы, о которых сообщают пациенты, будут измеряться с использованием выбранных симптомов из NCI PRO-CTCAE. Физическая функция, сообщаемая пациентом, будет измеряться с использованием шкалы PROMIS Physical Function Score, полученной из краткой формы PROMIS Physical Function Short Form 20a v1.0. Сообщаемое пациентами качество жизни, связанное со здоровьем, будет измеряться с использованием глобальной шкалы здоровья PROMIS, полученной из краткой формы PROMIS Global Health версии 1.0-1.1.
КОНТУР
Пациентам, которым запланирована трансплантация аутологичных стволовых клеток (ASCT) для лечения лимфомы, будет предложено согласие на скрининг и возможное включение в LCCC1524. Клетки периферической крови будут собираться у давших согласие пациентов, которые соответствуют требованиям для получения клеток для создания клеток ATLCAR.CD30 до ASCT. ASCT, включая мобилизацию и сбор PBSC, введение миелоаблативной терапии, реинфузию PBSC и поддерживающую терапию после трансплантации, будет проводиться в соответствии с обычным стандартом лечения, и ожидается, что на нее не повлияет зачисление в LCCC1524. После ASCT пациенты, отвечающие критериям приемлемости для лечения, получат одну инфузию клеток ATLCAR.CD30, как только появятся признаки гематологического восстановления. Исследовательский персонал будет отслеживать всех пациентов, которые проходят закупку, но не проходят лечение клетками ATLCAR.CD30, а также причину отказа от лечения.
Сотовая закупка
Периферическая кровь, всего до 300 мл (до 3 коллекций) будет получена для субъектов для получения клеток. У пациентов с низким (количество CD3 по данным проточной цитометрии менее 200/мкл) количеством Т-клеток в периферической крови может быть выполнен лейкоферез для выделения достаточного количества Т-клеток. Показателями для фереза будут до 2 объемов крови.
Для педиатрических пациентов (пациенты в возрасте до 18 лет) общий объем взятой крови не должен превышать 3 мл (менее 1 чайной ложки на 2,2 фунта. что ребенок весит.
Администрация клеток ATLCAR.CD30
После ASCT, когда у пациента началось гематологическое восстановление (определяется как ANC ≥500 клеток/мм3 в течение 3 дней подряд, И количество тромбоцитов ≥25 клеток/мм3 без переливания в течение предшествующих 5 дней, И Hg ≥8г/дл без переливания поддержка в течение предшествующих 5 дней), будут введены клетки ATLCAR.CD30. Обычно это происходит между 14 и 20 днями после введения аутологичных стволовых клеток после химиотерапии высокими дозами.
Продолжительность терапии
Терапия LCCC1524 включает только одну инфузию клеток ATLCAR.CD30. Лечение одной инфузией будет проводиться, если:
- Пациент решает отказаться от исследуемого лечения, ИЛИ
- Общие или специфические изменения в состоянии больного делают больного непригодным для дальнейшего лечения, по мнению исследователя.
Продолжительность наблюдения
За пациентами будут наблюдать до 15 лет или до смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. Пациенты, исключенные из исследования из-за неприемлемых нежелательных явлений, будут находиться под наблюдением до разрешения или стабилизации нежелательного явления.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
Winston-Salem, North Carolina, Соединенные Штаты, 27157
- Wake Forest University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Информированное согласие, разъясненное, понятое и подписанное пациентом/опекуном; пациент/опекун получил копию информированного согласия.
- от 3 до 17 лет для детей, ≥18 лет для взрослых; ПРИМЕЧАНИЕ: детям не разрешается записываться в когорту доз до тех пор, пока как минимум 2 взрослых субъекта не будут зарегистрированы и не завершат последующую оценку DLT на этом уровне дозы.
- Диагностика рецидива ЛХ с планом лечения, который будет включать высокодозную химиотерапию с облучением всего тела или без него и аутологичной трансплантацией клеток
- Пациенты с НХЛ с ALK-отрицательными CD30+ анапластическими крупноклеточными лимфомами, CD30+ ALCL независимо от статуса ALK, с чувствительным к химиотерапии рецидивом, CD30+ DLBCL высокого риска, CD30+ кожной Т-клеточной лимфомой или CD30+ грибовидным микозом, которые в других отношениях подходят для трансплантации для этого исследования
- Болезнь CD30+ (результат может быть получен на момент получения клеток, но должен быть подтвержден до лечения клетками ATLCAR.CD30); ПРИМЕЧАНИЕ. Заболевание CD30 + определяется как требующее документирования экспрессии CD30 с помощью иммуногистохимии на основе институционального стандарта гематопатологии.
Доказательства адекватной функции органов, как это определено:
Перед закупкой требуется следующее (ПРИМЕЧАНИЕ: лабораторные анализы не нужно перерисовывать, если они уже были выполнены в рамках исследования SOC перед трансплантацией; субъект должен иметь право на получение ASCT)
- Hgb ≥ 8,0 г/дл
- Билирубин ≤1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
- АСТ ≤ 3 раза выше ВГН
- Креатинин сыворотки ≤1,5 раза выше ВГН
- Функция сердца и легких, достаточная для АСКТ
Перед инфузией клеток ATLCAR.CD30 требуется следующее:
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥500 клеток/мм^3 в течение 3 дней подряд; Примечание. ANC может быть измерен в начале и в конце периода времени, растянувшегося как минимум на 3 дня, и его не нужно оценивать в каждый отдельный день И
- Количество тромбоцитов ≥25 000 клеток/мм^3 без переливания крови в течение предшествующих 5 дней
- Hg ≥8 г/дл без трансфузионной поддержки в течение предшествующих 5 дней
- Билирубин ≤1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
- АСТ ≤ 3 раза выше ВГН
- Креатинин сыворотки ≤1,5 раза выше ВГН
- Пульсоксиметрия > 90% на комнатном воздухе
- Результаты визуализации в течение 60 дней до трансплантации (используется в качестве исходного показателя для документирования статуса заболевания). Примечание. Результаты могут быть получены в период времени более 30 дней после трансплантации, если они получены в соответствии со стандартом лечения пациента и с предварительного одобрения спонсора.
- Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до забора и снова за 72 часа до инфузии
- Оценка Карновского или Лански > 60%
- Рассматривается как относящийся к группе высокого риска рецидива, что определяется: наличием ≥ 1 из следующих признаков: неспособность достичь полного ответа после первоначального лечения; рецидив заболевания с начальной продолжительностью ремиссии <12 месяцев; или экстранодальное поражение в начале предтрансплантационной спасительной терапии
- Субъекты должны иметь аутологичные трансдуцированные активированные Т-клетки, соответствующие критериям приемлемости Сертификата анализа (CoA).
- Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования. WOCBP — это женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. Два метода контрацепции могут состоять из: двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод предотвращения беременности. Партнер-мужчина субъектов WOCBP, включенных в исследование, должен быть проинструктирован об использовании презерватива их партнершей-женщиной, включенной в исследование.
Критерий исключения:
- Получали какие-либо исследуемые агенты или получали какие-либо противоопухолевые вакцины в течение предыдущих шести недель до инфузии клеток.
- Получал терапию на основе антител против CD30 в течение предыдущих 4 недель до инфузии клеток.
- Реакции гиперчувствительности на продукты, содержащие мышиный белок, в анамнезе.
- Беременные или кормящие
- Опухоль в месте, где увеличение может вызвать обструкцию дыхательных путей.
- Текущее использование системных кортикостероидов в дозах ≥10 мг/день преднизолона или его эквивалента; те, кто получает <10 мг/день, могут быть зачислены по усмотрению исследователя
- Активная инфекция ВИЧ, HTLV, HBV, HCV (может ожидаться на момент получения клеток; для получения трансдуцированных клеток будут использоваться только те образцы, которые подтверждают отсутствие активной инфекции). Активная инфекция определяется как плохо контролируемая терапия (Примечание: для соответствия критериям отбора субъекты должны иметь отрицательный результат на антитела к ВИЧ или вирусную нагрузку ВИЧ, отрицательный результат на антитела HTLV1 и 2, отрицательный результат на поверхностный антиген гепатита В или отрицательный результат на антитела к ВГС). или вирусной нагрузки ВГС).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Клетки ATLCAR.CD30
Будут оцениваться три уровня доз клеток ATLCAR.CD30. Используя модифицированный метод непрерывной переоценки (CRM), первоначальная группа размером два будет зарегистрирована для каждого уровня дозы после того, как субъекты будут включены по одному, пока не будет пролечено как минимум 12 пациентов. Каждый пациент получит одну инъекцию в соответствии с графиками дозирования, указанными ниже. Исследователи начнут с самой низкой дозы клеток (2X10^7 клеток/м^2), которую давали пациентам в одном из наших предыдущих испытаний с использованием CAR-T-клеток, включая костимулирующий эндодомен CD28, и исследователи будут повышать дозу клеток до самой высокой дозы клеток. (2X10 ^ 8 / м ^ 2), данные в том же испытании. Примечание. Первоначально на этапе повышения дозы исследования будут участвовать только взрослые. После того, как уровень дозы был протестирован по крайней мере у 2 взрослых без возникновения токсичности, ограничивающей дозу (DLT), дети могут быть зачислены на этот уровень дозы в соответствии с CRM. |
Будут оцениваться три уровня доз: Группа 1, 2х10^7 клеток/м^2 (максимальная доза 5х10^7 клеток) Вторая группа, 1x10^8 клеток/м^2 (максимальная доза 2,5x10^8 клеток) Третья группа, 2x10^8 клеток/м^2 (максимальная доза 5x10^8 клеток)
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с побочными эффектами в качестве меры безопасности и переносимости эскалации доз аутологичных активированных Т -лимфоцитов
Временное ограничение: 6 недель
|
Максимальная переносимая доза была основана на скорости токсичности ограничивающей дозы.
Токсичность была классифицирована и оценена в соответствии с общими критериями терминологии Национального института рака для нежелательных явлений (CTCAE, версия 4.0) и синдрома высвобождения цитокинов (CRS).
Было зарегистрировано количество субъектов с ограничивающей дозой токсичностью. CTCAE 1 Уровень 1 Легкий, средний уровень, умеренный, 3-й класс, 4-й класс, опасные для жизни последствия; срочное вмешательство указано.
Смерть 5 класса связана с AE. Синдром высвобождения цитокинов (CRS) будет оценен в соответствии с Американским обществом по трансплантации и клеточной терапии (ASTCT) CRS -консенсусную оценку.
1 класс - легкая степень 2 - Умеренный, 3 класс - тяжелое (агрессивное вмешательство): 4 -й класс - угрожающий жизнь (вмешательство, поддерживающее жизнь): лихорадка ≥38oc, гипотензия, требующая множественных вазопрессоров, гипоксия, требующая положительного давления (например, CPAP, BIPAP, интубация, механическая вентиляция), степень 5 - смерть: смерть.
|
6 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Для измерения выживания Atlcar.cd30 in vivo
Временное ограничение: 15 лет
|
Постоянство CAR.CD30 Т -клетки in vivo будет определяться количественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) и проточной цитометрией в образцах периферической крови
|
15 лет
|
|
Чтобы оценить PFS после инфузии ATLCAR.CD30 POST ASCT у пациентов с лимфомой CD30+ с высоким риском рецидива
Временное ограничение: 15 лет
|
PFS определяется со дня ASCT для рецидива (у субъектов с документированным полным ответом после ASCT) или прогрессирования (у субъектов с документированным стабильным заболеванием или частичным ответом после ASCT) или смертью в результате какой -либо причины в соответствии с пересмотренными критериями ответа для злокачественной лимфомы
|
15 лет
|
|
Определите общую выживаемость после инфузии atlcar.cd30
Временное ограничение: 15 лет
|
Общая выживаемость будет измерена с даты введения Car.cd30 Transded ATL на сегодняшний день смерти
|
15 лет
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Natalie Grover, MD, Clinical Director of Cellular Therapy Program
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- LCCC 1524-ATL
- R01HL114564 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .