体外受精/細胞質内精子注入サイクルの黄体期エストラジオールサポート

バックグラウンド：

黄体期が GnRH 類似体を使用した IVF サイクルで損なわれることは十分に確立されています。 GnRH アゴニストまたはアンタゴニストの使用は、エストロゲンおよびプロゲステロンの産生の減少、黄体期の長さの減少、持続的な下垂体抑制による内因性ゴナドトロピン分泌の障害をもたらします。 体外受精周期の黄体期におけるプロゲステロンサポートの利点は十分に確立されていますが、黄体期におけるエストロゲンサポートの役割はあまり明確ではありません.

黄体は、着床のための子宮内膜をサポートするために、プロゲステロンとエストラジオールの両方を生成します。 黄体期に産生されるエストロゲンは、分泌性子宮内膜内のプロゲステロン受容体の濃度を調節して、プロゲステロン刺激に十分な受容体濃度を維持しようとします。 スチュワート等。受胎周期と非受胎周期の間で黄体中期血清エストラジオール濃度の有意差を観察した後、黄体期血清エストラジオール濃度の重要性を強調しました。 この観察結果は、IVF を受けている患者にも当てはまるようです。 シャハラ等。は、エストラジオールの絶対レベルだけでなく、エストラジオールの低下の大きさ（黄体中エストラジオールに対するhCG投与時のピークエストラジオールの比によって測定される）もIVFの成功を予測することを示しました. これらの研究は、黄体期のエストラジオール補給が着床と体外受精の成功に重要である可能性があるという考えを支持しています.

黄体期のエストラジオール補給の効果を調査する研究は、相反する結果を生み出しました. Farhi らによる小規模な無作為対照試験 (RCT) では、経口エストラジオールと膣プロゲステロン黄体期サポートの両方を受けた IVF 患者は、膣プロゲステロンのみを受けた患者よりも高い臨床妊娠率と着床率を達成しました。 ルカシュク等。これらの発見を確認し、最も有意な利益は、投与されたエストラジオールの最高用量（6mg）で発生したことを発見しました. エルギンディ等。 6 mg の経口エストラジオールを投与された患者において、黄体中期の血清エストラジオール濃度と臨床的妊娠率との相関関係が観察されました 15。 黄体期のエストラジオールサポートの同様の利点は、膣製剤と経皮製剤の両方で実証されています.

逆に、複数の古い研究では、体外受精サイクルにおける黄体期のエストラジオールサポートの利点を実証できていません. リンらは、体外受精を受けている 402 人の患者の RCT で、黄体期の経口エストラジオールの利点を発見しませんでした。 この所見は、黄体期のエストラジオールをサポートする膣製剤と経皮製剤の両方を調査した研究によって裏付けられました。 最近のメタアナリシスでも、黄体期のエストラジオール投与が体外受精の転帰に統計的に有意な利益をもたらすことは示されませんでしたが、一般的なオッズ比は 1.18 (95% CI: 0.98, 1.41)、p 値は 0.07 でした。 含まれる研究の間にはかなりの不均一性が観察され、著者らは、この問題に適切に対処するには、より大規模なRCTが必要であることを認めています.

これらの試験が実施されて以来、長い GnRH アゴニスト刺激から短いプロトコル GnRH アンタゴニストの使用へと大きな変化がありました。 黄体期のエストラジオールのサポートに関する 3 つの研究を除くすべての研究は、古い GnRH アゴニスト プロトコルの適用頻度を考慮して、IVF サイクルに焦点を当てています。 GnRH アンタゴニスト プロトコルを使用したいくつかの研究では、黄体期のエストラジオール サポートの利点は示されていませんが、これらの研究は規模が小さい (合計 n=426) か、臨床的妊娠率などの重要な結果を報告できていません。 GnRH アゴニストとアンタゴニストの両方が下垂体性ゴナドトロピンの産生を抑制し、黄体期の欠乏を引き起こします。 GnRH アンタゴニストは、黄体期の短縮を引き起こし、最終的に妊娠率を低下させる時期尚早の黄体分解を促進するようです。 これらのプロトコルが体外受精で現在使用されている頻度を考えると、エストラジオール黄体期補充の役割に取り組むために大規模な研究が大いに必要です.

GnRH 類似体を使用した IVF サイクルの黄体期が損なわれ、何らかの形の黄体期のサポートが必要であることは十分に確立されています。 黄体期のプロゲステロンの使用を支持する説得力のある証拠が存在しますが、エストラジオールの役割については議論の余地があります. 既存の研究のほとんどは規模が小さく、十分な検出力がありません。 GnRH アンタゴニスト IVF サイクルにおけるエストロゲン補充の役割を決定する研究はほとんどありません。 この強力な RCT は、この重要な臨床上の問題に対処します。

方法:

設計: これは、ONE Fertility Burlington で実施された単一施設の RCT です。

包含基準: IVF/ICSI の適応症には、男性因子、卵巣予備能の低下、卵管因子、排卵機能障害、および原因不明の不妊症が含まれます。 女性の年齢は42歳以下となります。

IVF プロトコル: 短い GnRH アンタゴニスト プロトコルがすべての患者に使用されます。 サイクル3日目から開始して、組換え卵胞刺激ホルモン（FSH）（Puregon、Ferring、または; Gonal-F、EMD Serono）、黄体形成ホルモン（LH）活性を模倣する薬物、すなわち組換えヒトの組み合わせを使用して、卵巣刺激を行います。絨毛ゴナドトロピン (hCG、フェリング) および/または FSH と LH の両方を含む薬 (メノプール、フェリング)。 薬は、患者の診断と卵巣予備能の測定値に従って投与されます。 卵胞発育は、連続経膣超音波、および血清エストラジオール、プロゲステロン、LH濃度で監視されます。 GnRHアンタゴニスト（Orgalutran、EMD Serono）は、周期6日目から9日目までの下垂体抑制のために開始されます。卵母細胞回収は、絨毛ゴナドトロピンアルファ（Ovidrel、EMD Serono）またはGnRHアゴニスト（Decapeptyl、Ferring）の投与の36時間後に行われます。成熟した卵胞の十分なコホートが特定されたら、卵母細胞の成熟を完了します。 採卵後 3 日目または 5 日目に最大 2 個の胚を移植します。 血清ベータhCG測定は、卵母細胞回収の17日後に実施され、陽性の場合、妊娠6週から妊娠12週まで2週間ごとに臨床妊娠が確認されます。

募集と無作為化: 募集が行われ、治療同意時にインフォームド コンセントが得られます。 参加者は募集時に無作為に割り付けられ、番号が付けられた封印された封筒を使用して、17-ベータ エストラジオール 3 mg PO/PV BID と微粉化プロゲステロン 200 mg PV TID（治療群）または微粉化プロゲステロン単独（対照群）のいずれかを受け取ります。採卵の翌日からサポートします。 17-βエストラジオールは妊娠検査時まで継続され、β-hCGが陽性の場合は妊娠6週まで（合計4週）継続されます。 プロゲステロンは妊娠検査時まで継続され、β-hCG が陽性の場合は妊娠 10 週まで (合計 8​​ 週) 継続されます。 グループの割り当てやプラセボに対する盲検化はありません。 被験者には、識別情報の使用を避けるために、データ分析の前に一意の被験者番号が割り当てられます。 データは、安全なコンピューター化されたデータベースで標準化された患者データ フォームを使用して収集されます。

結果: 主要な結果は臨床的妊娠であり、妊娠 6 週以降の超音波検査で胎児の心臓活動が存在することとして定義されます。 副次的アウトカムには、進行中の妊娠率（妊娠 12 週を超えて継続する超音波検査での臨床的妊娠の数 / 臨床的妊娠の数）、着床率（臨床的妊娠の数 / 移植された胚の数）、黄体期の血清エストラジオールおよびプロゲステロン濃度（卵母細胞で実施）が含まれます。回収、回収後 10 日、および血清妊娠検査時、すなわち回収後 17 日)、流産率 (20 週前の流産数/臨床妊娠数)、および子宮外妊娠率 (超音波による子宮外妊娠の数) /臨床妊娠の数)。

データ分析: SPSSソフトウェア(IBM Corp.、バージョン22)を使用して記述分析を実行します。 カテゴリ変数間の関連性は、カイ 2 乗検定とフィッシャーの正確検定の組み合わせを使用して分析されます。 連続変数間の関連性は、独立サンプル t 検定とロジスティック回帰の組み合わせを使用して分析されます。

サンプルサイズの計算: β = 80%、α = 0.05、および臨床妊娠率の効果サイズを 25% と仮定したサンプルサイズの計算に基づいて、合計 506 人の被験者 (アームあたり 253 人) を募集する必要があります。 これは、現在の年間 360 サイクルの刺激サイクル数と高い遵守率と研究への患者の関心に基づいて、2 年以内にこのセンター内で実現可能です。