- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT02677259
Luteale fase Estradiol-ondersteuning voor in-vitrofertilisatie / intracytoplasmatische sperma-injectiecycli
Luteale fase oestradiolondersteuning voor in-vitrofertilisatie / intracytoplasmatische sperma-injectiecycli: een gerandomiseerde, gecontroleerde studie
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond:
Het is algemeen bekend dat de luteale fase in het gedrang komt bij IVF-cycli die GnRH-analogen gebruiken. Het gebruik van GnRH-agonisten of -antagonisten resulteert in een verminderde productie van oestrogeen en progesteron, een afname van de lengte van de luteale fase en verminderde endogene gonadotrofinesecretie veroorzaakt door aanhoudende onderdrukking van de hypofyse. Hoewel de voordelen van progesteronondersteuning tijdens de luteale fase van een IVF-cyclus algemeen bekend zijn, is de rol van oestrogeenondersteuning tijdens de luteale fase minder duidelijk.
Het corpus luteum produceert zowel progesteron als oestradiol ter ondersteuning van het endometrium voor implantatie. Oestrogeen geproduceerd tijdens de luteale fase moduleert de concentratie van progesteronreceptoren in het secretoire endometrium in een poging om voldoende receptorconcentraties te behouden voor progesteronstimulatie. Steward et al. benadrukte het belang van de serumoestradiolconcentratie in de luteale fase na het waarnemen van een significant verschil in de serumoestradiolconcentratie in de midluteale fase tussen conceptie- en niet-conceptiecycli. Deze observatie lijkt ook op te gaan bij patiënten die IVF ondergaan. Shahara et al. toonde aan dat niet alleen het absolute oestradiolgehalte, maar ook de omvang van de oestradiolafname (zoals gemeten door de verhouding van piekoestradiol op het moment van hCG-toediening tot midluteale oestradiol) voorspellend was voor IVF-succes. Deze onderzoeken ondersteunen het idee dat suppletie met oestradiol in de luteale fase belangrijk kan zijn voor implantatie en IVF-succes.
Studies die het effect van suppletie met oestradiol in de luteale fase onderzoeken, hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd. In een kleine gerandomiseerde, gecontroleerde studie (RCT) door Farhi et al. bereikten IVF-patiënten die zowel orale oestradiol als vaginale progesteron luteale fase-ondersteuning kregen hogere klinische zwangerschaps- en implantatiepercentages dan patiënten die alleen vaginaal progesteron kregen. Lukaszuk et al. bevestigde deze bevindingen en ontdekte dat het meest significante voordeel optrad bij de hoogste toegediende dosis oestradiol (6 mg). Elgindy et al. observeerde een correlatie tussen mid-luteale serumoestradiolconcentratie en klinische zwangerschapspercentages bij patiënten die 6 mg oraal oestradiol kregen15. Vergelijkbare voordelen van oestradiolondersteuning in de luteale fase zijn aangetoond in zowel vaginale als transdermale formuleringen.
Omgekeerd hebben meerdere oudere onderzoeken geen voordeel aangetoond van ondersteuning van oestradiol in de luteale fase bij IVF-cycli. Lin et al. vonden in een RCT van 402 patiënten die IVF ondergingen geen voordeel van oraal oestradiol in de luteale fase. Deze bevinding werd ondersteund door onderzoeken naar zowel vaginale als transdermale formuleringen van oestradiolondersteuning in de luteale fase. Een recente meta-analyse toonde ook geen statistisch significant voordeel aan van toediening van oestradiol in de luteale fase op IVF-uitkomsten, hoewel de gemeenschappelijke odds ratio 1,18 was (95% BI: 0,98, 1,41) met een p-waarde van 0,07. Er werd een aanzienlijke heterogeniteit waargenomen tussen de opgenomen onderzoeken en de auteurs geven toe dat er meer grootschalige RCT's nodig zijn om deze vraag op de juiste manier aan te pakken.
Sinds deze onderzoeken zijn uitgevoerd, heeft er een grote verschuiving plaatsgevonden van stimulatie met een lange GnRH-agonist naar een kort protocol voor het gebruik van GnRH-antagonisten. Op drie na alle onderzoeken naar ondersteuning van oestradiol in de luteale fase waren gericht op IVF-cycli met behulp van de oude GnRH-agonistprotocollen, gezien de frequentie van hun toepassing. De weinige onderzoeken waarbij GnRH-antagonistprotocollen werden gebruikt, hebben geen voordeel aangetoond van ondersteuning van oestradiol in de luteale fase, maar deze onderzoeken waren kleinschalig (totaal n=426) of rapporteerden geen belangrijke resultaten zoals het klinische zwangerschapspercentage. Zowel GnRH-agonisten als -antagonisten onderdrukken de productie van gonadotrofine in de hypofyse en leiden tot een tekort aan de luteale fase. GnRH-antagonisten lijken voortijdige luteolyse te bevorderen, waardoor de lengte van de luteale fase wordt verkort en uiteindelijk het aantal zwangerschappen afneemt. Gezien de frequentie waarmee deze protocollen nu bij IVF worden gebruikt, is een grootschalig onderzoek hard nodig om de rol van oestradiol-suppletie in de luteale fase te onderzoeken.
Het is algemeen bekend dat de luteale fase in IVF-cycli waarbij GnRH-analogen worden gebruikt, is aangetast en dat enige vorm van ondersteuning van de luteale fase vereist is. Er is overtuigend bewijs om het gebruik van progesteron in de luteale fase te ondersteunen, maar de rol van oestradiol blijft controversieel. De meeste bestaande studies zijn klein van omvang en missen voldoende power. Er zijn maar weinig studies om de rol van oestrogeensuppletie in GnRH-antagonist IVF-cycli te bepalen. Deze goed uitgevoerde RCT zal deze belangrijke klinische vraag beantwoorden.
methoden:
Ontwerp: Dit is een single-center RCT, uitgevoerd bij ONE Fertility Burlington.
Inclusiecriteria: Indicaties voor IVF/ICSI zijn onder meer mannelijke factor, verminderde ovariële reserve, eileidersfactor, ovulatoire disfunctie en onverklaarbare onvruchtbaarheid. De leeftijd van de vrouw is 42 jaar of minder.
IVF-protocol: Voor alle patiënten wordt een kort GnRH-antagonistprotocol gebruikt. Vanaf cyclusdag 3 wordt ovariële stimulatie uitgevoerd met behulp van een combinatie van recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) (Puregon, Ferring, of; Gonal-F, EMD Serono), medicijnen die de activiteit van luteïniserend hormoon (LH) nabootsen, d.w.z. recombinant humaan choriogonadotropine (hCG, Ferring) en/of medicijnen die zowel FSH als LH bevatten (Menopur, Ferring). Medicijnen worden gedoseerd volgens de diagnose van de patiënt en metingen van de ovariële reserve. Folliculaire ontwikkeling zal worden gevolgd met seriële transvaginale echo's en serumoestradiol-, progesteron- en LH-concentraties. Een GnRH-antagonist (Orgalutran, EMD Serono) zal worden gestart voor onderdrukking van de hypofyse tussen cyclusdag 6 en 9. Het ophalen van eicellen zal 36 uur na toediening van choriogonadotropine-alfa (Ovidrel, EMD Serono) of een GnRH-agonist (Decapeptyl, Ferring) worden uitgevoerd. , om de eicelrijping te voltooien zodra een voldoende cohort van volwassen follikels is geïdentificeerd. Op dag 3 of dag 5 na eicelpunctie worden maximaal 2 embryo's teruggeplaatst. Serum bèta-hCG-meting zal 17 dagen na het ophalen van de eicel worden uitgevoerd en, indien positief, zal de klinische zwangerschap om de 2 weken worden bevestigd, beginnend bij een zwangerschapsduur van 6 weken tot een zwangerschapsduur van 12 weken.
Werving en randomisatie: Werving zal plaatsvinden en geïnformeerde toestemming zal worden verkregen op het moment van toestemming voor behandeling. Deelnemers worden op het moment van werving gerandomiseerd door middel van genummerde, verzegelde enveloppen om ofwel 17-bèta-oestradiol 3 mg PO/PV tweemaal daags plus gemicroniseerd progesteron 200 mg PV TID (behandelingsgroep) of alleen gemicroniseerd progesteron (controlegroep) voor luteale ondersteuning vanaf de dag na het ophalen van de eicel. 17-bèta-oestradiol wordt voortgezet tot het moment van de zwangerschapstest en, als β-hCG positief is, tot 6 weken zwangerschap (4 weken in totaal). Progesteron wordt voortgezet tot het moment van de zwangerschapstest en, als β-hCG positief is, tot 10 weken zwangerschap (8 weken in totaal). Er zal geen verblinding zijn voor groepstoewijzing en geen placebo. Proefpersonen krijgen voorafgaand aan de data-analyse een uniek proefpersoonnummer toegewezen om het gebruik van identificerende informatie te voorkomen. Gegevens worden verzameld met behulp van een gestandaardiseerd patiëntgegevensformulier in een beveiligde geautomatiseerde database.
Uitkomsten: De primaire uitkomstmaat is klinische zwangerschap, gedefinieerd als de aanwezigheid van foetale hartactiviteit op echografie bij of na een zwangerschapsduur van 6 weken. Secundaire uitkomstmaten zijn het percentage doorgaande zwangerschappen (aantal klinische zwangerschappen op echografie dat langer duurt dan 12 weken zwangerschap/aantal klinische zwangerschappen), implantatiepercentage (aantal klinische zwangerschappen/aantal teruggeplaatste embryo's), serumoestradiol- en progesteronconcentratie in de luteale fase (uitgevoerd bij eicel uitslag, 10 dagen na uitslag, en op het moment van serumzwangerschapstesten, d.w.z. 17 dagen na uitslag), miskraampercentage (aantal zwangerschapsverliezen vóór 20 weken/aantal klinische zwangerschappen) en buitenbaarmoederlijke zwangerschapspercentage (aantal buitenbaarmoederlijke zwangerschappen op echografie /aantal klinische zwangerschappen).
Gegevensanalyse: beschrijvende analyses worden uitgevoerd met behulp van SPSS-software (IBM Corp., versie 22). Associaties tussen categorische variabelen zullen worden geanalyseerd met behulp van een combinatie van Chi-kwadraat- en Fisher's Exact-toetsen. Associaties tussen continue variabelen zullen worden geanalyseerd met behulp van een combinatie van onafhankelijke steekproef t-testen en logistische regressie.
Berekening van de steekproefomvang: Op basis van een berekening van de steekproefomvang met aannames van ß = 80%, α = 0,05 en een effectgrootte van 25% in het klinisch zwangerschapspercentage, zullen in totaal 506 proefpersonen (253 per arm) moeten worden gerekruteerd. Dit is mogelijk binnen dit centrum over een periode van twee jaar of minder, op basis van het huidige aantal gestimuleerde cycli van 360 per jaar en een hoge mate van therapietrouw en belangstelling van de patiënt voor het onderzoek.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Evan Taerk, MD,MSc
- Telefoonnummer: 4167372033
- E-mail: evantaerk@gmail.com
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Indicaties voor IVF/ICSI zijn onder meer mannelijke factor, verminderde ovariële reserve, eileidersfactor, ovulatoire disfunctie en onverklaarbare onvruchtbaarheid.
Uitsluitingscriteria:
- geen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: Estradiol + standaard luteale fase-ondersteuning
|
Andere namen:
Andere namen:
|
Actieve vergelijker: Standaard luteale fase-ondersteuning
1. Gemicroniseerd progesteron 200 mg PV TID vanaf de dag van eicelpunctie tot 10 weken zwangerschap
|
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Klinische zwangerschap
Tijdsspanne: Gekeurd bij 6 weken zwangerschap
|
Aanwezigheid van foetale hartactiviteit op echografie bij of na 6 weken zwangerschap.
|
Gekeurd bij 6 weken zwangerschap
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Lopende zwangerschapspercentage
Tijdsspanne: Beoordeeld bij 12+1 weken zwangerschap
|
Aantal klinische zwangerschappen op echografie langer dan 12 weken zwangerschap/aantal klinische zwangerschappen
|
Beoordeeld bij 12+1 weken zwangerschap
|
Implantatiesnelheid
Tijdsspanne: Gekeurd bij 6 weken zwangerschap
|
Aantal klinische zwangerschappen/aantal teruggeplaatste embryo's
|
Gekeurd bij 6 weken zwangerschap
|
Luteale fase serumoestradiol- en progesteronconcentratie
Tijdsspanne: Uitgevoerd bij het ophalen van de eicel, 10 dagen na het ophalen, en op het moment van serumzwangerschapstesten, d.w.z. 17 dagen na het ophalen
|
Uitgevoerd bij het ophalen van de eicel, 10 dagen na het ophalen, en op het moment van serumzwangerschapstesten, d.w.z. 17 dagen na het ophalen
|
|
Miskraampercentage
Tijdsspanne: Beoordeeld bij 6 - 20 weken zwangerschap
|
Aantal zwangerschapsverliezen vóór 20 weken/aantal klinische zwangerschappen
|
Beoordeeld bij 6 - 20 weken zwangerschap
|
Buitenbaarmoederlijke zwangerschapspercentage
Tijdsspanne: Gekeurd bij 6 weken zwangerschap
|
Aantal buitenbaarmoederlijke zwangerschappen op echo/aantal klinische zwangerschappen
|
Gekeurd bij 6 weken zwangerschap
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Lukaszuk K, Liss J, Lukaszuk M, Maj B. Optimization of estradiol supplementation during the luteal phase improves the pregnancy rate in women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil Steril. 2005 May;83(5):1372-6. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.11.055.
- Fatemi HM, Kolibianakis EM, Camus M, Tournaye H, Donoso P, Papanikolaou E, Devroey P. Addition of estradiol to progesterone for luteal supplementation in patients stimulated with GnRH antagonist/rFSH for IVF: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2006 Oct;21(10):2628-32. doi: 10.1093/humrep/del117. Epub 2006 Jul 20.
- Jee BC, Suh CS, Kim SH, Kim YB, Moon SY. Effects of estradiol supplementation during the luteal phase of in vitro fertilization cycles: a meta-analysis. Fertil Steril. 2010 Feb;93(2):428-36. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.02.033. Epub 2009 Apr 1.
- Smitz J, Devroey P, Camus M, Deschacht J, Khan I, Staessen C, Van Waesberghe L, Wisanto A, Van Steirteghem AC. The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH-agonist/HMG treatment for superovulation in IVF or GIFT. Hum Reprod. 1988 Jul;3(5):585-90. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a136750.
- Smith EM, Anthony FW, Gadd SC, Masson GM. Trial of support treatment with human chorionic gonadotrophin in the luteal phase after treatment with buserelin and human menopausal gonadotrophin in women taking part in an in vitro fertilisation programme. BMJ. 1989 Jun 3;298(6686):1483-6. doi: 10.1136/bmj.298.6686.1483.
- Belaisch-Allart J, De Mouzon J, Lapousterle C, Mayer M. The effect of HCG supplementation after combined GnRH agonist/HMG treatment in an IVF programme. Hum Reprod. 1990 Feb;5(2):163-6. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a137062.
- van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA, Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 7;2015(7):CD009154. doi: 10.1002/14651858.CD009154.pub3.
- Fritz MA, Westfahl PK, Graham RL. The effect of luteal phase estrogen antagonism on endometrial development and luteal function in women. J Clin Endocrinol Metab. 1987 Nov;65(5):1006-13. doi: 10.1210/jcem-65-5-1006.
- Goldstein D, Zuckerman H, Harpaz S, Barkai J, Geva A, Gordon S, Shalev E, Schwartz M. Correlation between estradiol and progesterone in cycles with luteal phase deficiency. Fertil Steril. 1982 Mar;37(3):348-54.
- Ganesh A, Goswami S, Chattopadhyay R, Chakraborty C, Chaudhury K, Chakravarty BN. Luteal phase estradiol level: a potential predictive marker for successful pregnancy in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2009 Apr;91(4):1018-22. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.01.074. Epub 2008 Mar 21.
- Hutchinson-Williams KA, Lunenfeld B, Diamond MP, Lavy G, Boyers SP, DeCherney AH. Human chorionic gonadotropin, estradiol, and progesterone profiles in conception and nonconception cycles in an in vitro fertilization program. Fertil Steril. 1989 Sep;52(3):441-5. doi: 10.1016/s0015-0282(16)60915-9.
- Emperaire JC, Ruffie A, Audebert AJ, Verdaguer S. Early prognosis for IVF pregnancies through plasma oestrogens. Lancet. 1984 Nov 17;2(8412):1151. doi: 10.1016/s0140-6736(84)91577-0. No abstract available.
- Sharara FI, McClamrock HD. Ratio of oestradiol concentration on the day of human chorionic gonadotrophin administration to mid-luteal oestradiol concentration is predictive of in-vitro fertilization outcome. Hum Reprod. 1999 Nov;14(11):2777-82. doi: 10.1093/humrep/14.11.2777.
- Farhi J, Weissman A, Steinfeld Z, Shorer M, Nahum H, Levran D. Estradiol supplementation during the luteal phase may improve the pregnancy rate in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil Steril. 2000 Apr;73(4):761-6. doi: 10.1016/s0015-0282(99)00632-9.
- Var T, Tonguc EA, Doganay M, Gulerman C, Gungor T, Mollamahmutoglu L. A comparison of the effects of three different luteal phase support protocols on in vitro fertilization outcomes: a randomized clinical trial. Fertil Steril. 2011 Mar 1;95(3):985-9. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.06.057. Epub 2010 Aug 2.
- Elgindy EA, El-Haieg DO, Mostafa MI, Shafiek M. Does luteal estradiol supplementation have a role in long agonist cycles? Fertil Steril. 2010 May 1;93(7):2182-8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.01.066. Epub 2009 Feb 24.
- Gorkemli H, Ak D, Akyurek C, Aktan M, Duman S. Comparison of pregnancy outcomes of progesterone or progesterone + estradiol for luteal phase support in ICSI-ET cycles. Gynecol Obstet Invest. 2004;58(3):140-4. doi: 10.1159/000079115. Epub 2004 Jun 15.
- Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, Benadiva C, Maier D, Nulsen J. The effect of luteal phase vaginal estradiol supplementation on the success of in vitro fertilization treatment: a prospective randomized study. Fertil Steril. 2008 Mar;89(3):554-61. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.04.006. Epub 2007 Aug 2.
- Ceyhan ST, Basaran M, Kemal Duru N, Yilmaz A, Goktolga U, Baser I. Use of luteal estrogen supplementation in normal responder patients treated with fixed multidose GnRH antagonist: a prospective randomized controlled study. Fertil Steril. 2008 Jun;89(6):1827-30. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.08.029. Epub 2007 Dec 11.
- Huang N, Situ B, Chen X, Liu J, Yan P, Kang X, Kong S, Huang M. Meta-analysis of estradiol for luteal phase support in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2015 Feb;103(2):367-73.e5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.10.029. Epub 2014 Dec 6.
- Beckers NG, Macklon NS, Eijkemans MJ, Ludwig M, Felberbaum RE, Diedrich K, Bustion S, Loumaye E, Fauser BC. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist cotreatment. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Sep;88(9):4186-92. doi: 10.1210/jc.2002-021953.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Oestrogenen
- Anticonceptiemiddelen, Hormonaal
- Anticonceptiemiddelen
- Reproductieve controlemiddelen
- Anticonceptiemiddelen, vrouwelijk
- Progestagenen
- Estradiol
- Progesteron
- Estradiol 17 beta-cypionaat
- Estradiol 3-benzoaat
- Polyestradiolfosfaat
Andere studie-ID-nummers
- 0564
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op IVF
-
Assaf-Harofeh Medical CenterWerving
-
Chinese University of Hong KongVoltooid
-
Nicholas MacklonGedeon Richter Ltd.; IgenomixVoltooid
-
Beni-Suef UniversityNog niet aan het werven
-
Beni-Suef UniversityWerving
-
Wunschbaby Institut FeichtingerWerving
-
Peking University Third HospitalShengjing Hospital; Women's Hospital School Of Medicine Zhejiang University; The...Werving
Klinische onderzoeken op Gemicroniseerd progesteron
-
Aswan University HospitalOnbekendTweeling; Zwangerschap, invloed op de foetus of pasgeboreneEgypte
-
IBSA Institut Biochimique SAVoltooidOnvruchtbaarheidSpanje
-
Instituto Valenciano de Infertilidad, IVI VALENCIAVoltooid
-
Brigham and Women's HospitalIngetrokkenOnvruchtbaarheidVerenigde Staten
-
Thomas Jefferson UniversityOhio State University; George Washington University; Baystate Medical Center; Vriginia...VoltooidVoortijdige geboorteVerenigde Staten
-
Institut Universitari DexeusFundación Santiago Dexeus Font; Dexeus Clinic WomanVoltooidOnvruchtbaarheid | Bevroren Embryo Transfer | Zwangerschap resultaat | Progesteron | Euploïde embryotransfer | Kunstmatige Cyclus | Doorgaande zwangerschapSpanje
-
University of British ColumbiaVoltooidPerimenopauze | MenstruatiekrampenCanada
-
Instituto BernabeuVoltooid
-
University Magna GraeciaOnbekend
-
Heilongjiang University of Chinese MedicineWerving