Lutealfase østradiolstøtte til in vitro fertilisering/intracytoplasmatisk sædinjektionscyklusser

Baggrund:

Det er veletableret, at lutealfasen er kompromitteret i IVF-cyklusser ved brug af GnRH-analoger. Anvendelse af GnRH-agonister eller -antagonister resulterer i nedsat produktion af østrogen og progesteron, et fald i lutealfaselængde og forringet endogen gonadotropinsekretion forårsaget af vedvarende hypofyseundertrykkelse. Mens fordelene ved progesteronstøtte under lutealfasen af ​​en IVF-cyklus er veletablerede, er østrogenstøttens rolle under lutealfasen mindre klar.

Corpus luteum producerer både progesteron og østradiol til støtte for endometriet til implantation. Østrogen produceret under lutealfasen modulerer koncentrationen af ​​progesteronreceptorer i det sekretoriske endometrium i et forsøg på at opretholde tilstrækkelige receptorkoncentrationer til progesteronstimulering. Stewart et al. fremhævede vigtigheden af ​​luteal fase serum estradiol koncentration efter observation af en signifikant forskel i midluteal serum estradiol koncentration mellem undfangelse og non-conception cyklusser. Denne observation ser også ud til at holde stik hos patienter, der gennemgår IVF. Shahara et al. viste, at ikke kun det absolutte østradiolniveau, men også størrelsen af ​​østradiolfald (målt ved forholdet mellem peak-estradiol på tidspunktet for hCG-indgivelse og midluteal østradiol) var forudsigende for IVF-succes. Disse undersøgelser understøtter ideen om, at lutealfase østradioltilskud kan være vigtigt for implantation og IVF succes.

Undersøgelser, der undersøger effekten af ​​lutealfase østradioltilskud, har givet modstridende resultater. I et lille randomiseret, kontrolleret forsøg (RCT) af Farhi et al., opnåede IVF-patienter, der modtog både oral østradiol og vaginal progesteron lutealfasestøtte, højere kliniske graviditets- og implantationsrater end patienter, der fik vaginalt progesteron alene. Lukaszuk et al. bekræftede disse resultater og fandt, at den mest signifikante fordel opstod ved den højeste dosis af østradiol, der blev administreret (6 mg). Elgindy et al. observerede en sammenhæng mellem mid-luteal serum østradiolkoncentration og kliniske graviditetsrater hos patienter, der fik 6 mg oral østradiol15. Lignende fordele ved lutealfase-estradiolstøtte er blevet påvist i både vaginale og transdermale formuleringer.

Omvendt har flere ældre undersøgelser ikke kunnet påvise en fordel ved lutealfase østradiolstøtte i IVF-cyklusser. Lin et al., i en RCT af 402 patienter, der gennemgår IVF, fandt ingen fordele ved lutealfase oral østradiol. Dette fund blev understøttet af undersøgelser, der undersøgte både vaginale og transdermale formuleringer af lutealfase østradiolstøtte. En nylig meta-analyse viste heller ikke en statistisk signifikant fordel ved lutealfase-estradiol-administration til IVF-resultater, selvom det almindelige odds-forhold var 1,18 (95 % CI: 0,98, 1,41) med en p-værdi på 0,07. Signifikant heterogenitet blev observeret mellem de inkluderede undersøgelser, og forfatterne indrømmer, at der er behov for flere store RCT'er for at løse dette spørgsmål korrekt.

Siden disse forsøg blev udført, har der været et stort skift væk fra lang GnRH-agoniststimulering til brug af GnRH-antagonister med kort protokol. Alle undtagen tre af undersøgelserne af lutealfase-estradiolstøtte har fokuseret på IVF-cyklusser ved brug af de gamle GnRH-agonistprotokoller givet hyppigheden af ​​deres anvendelse. De få undersøgelser, der anvender GnRH-antagonistprotokoller, har ikke vist en fordel ved lutealfase-estradiolstøtte, men disse undersøgelser har været små i skala (i alt n=426) eller har ikke rapporteret om vigtige resultater såsom klinisk graviditetsrate. Både GnRH-agonister og -antagonister undertrykker produktionen af ​​hypofysegonadotropin og fører til en lutealfasemangel. GnRH-antagonister ser ud til at fremme for tidlig luteolyse, hvilket forårsager en reduktion i lutealfaselængden og i sidste ende nedsatte graviditetsrater. I betragtning af den hyppighed, hvormed disse protokoller nu bruges i IVF, er der i høj grad behov for en storstilet undersøgelse for at adressere den rolle, som østradiol lutealfase-tilskud spiller.

Det er veletableret, at lutealfasen i IVF-cyklusser, der anvender GnRH-analoger, er kompromitteret, og en form for lutealfasestøtte er påkrævet. Der findes overbevisende beviser for at understøtte brugen af ​​progesteron i lutealfase, men østradiols rolle er fortsat kontroversiel. De fleste af de eksisterende undersøgelser er små i størrelse og mangler tilstrækkelig kraft. Der eksisterer få undersøgelser for at bestemme rollen af ​​østrogentilskud i GnRH-antagonist IVF-cyklusser. Denne veldrevne RCT vil løse dette vigtige kliniske spørgsmål.

Metoder:

Design: Dette er et enkelt center RCT, udført på ONE Fertility Burlington.

Inklusionskriterier: Indikationer for IVF/ICSI omfatter mandlig faktor, nedsat ovariereserve, tubal faktor, ovulatorisk dysfunktion og uforklarlig infertilitet. Kvindens alder vil være 42 år eller derunder.

IVF-protokol: En kort GnRH-antagonistprotokol vil blive brugt til alle patienter. Fra og med cyklusdag 3 vil ovariestimulering blive udført ved hjælp af en kombination af rekombinant follikelstimulerende hormon (FSH) (Puregon, Ferring eller; Gonal-F, EMD Serono), medicin, der efterligner luteiniserende hormon (LH) aktivitet, dvs. rekombinant humant choriogonadotropin (hCG, Ferring) og/eller medicin indeholdende både FSH og LH (Menopur, Ferring). Medicin vil blive doseret i henhold til patientens diagnose og ovariereservemålinger. Follikulær udvikling vil blive overvåget med serielle transvaginale ultralyd og serum østradiol, progesteron og LH koncentrationer. En GnRH-antagonist (Orgalutran, EMD Serono) vil blive påbegyndt for hypofyseundertrykkelse mellem cyklusdag 6 til 9. Oocytudvinding vil blive udført 36 timer efter administration af choriogonadotropin alfa (Ovidrel, EMD Serono) eller en GnRH-agonist (Decapeptyl, Ferring) , for at fuldføre oocytmodning, når en tilstrækkelig kohorte af modne follikler er blevet identificeret. Maksimalt 2 embryoner vil blive overført på enten dag 3 eller dag 5 efter oocytudtagning. Serum beta hCG-måling vil blive udført 17 dage efter oocytudtagning, og, hvis positiv, vil klinisk graviditet blive bekræftet hver 2. uge med start ved 6. svangerskabsuge indtil 12. svangerskabsuge.

Rekruttering og randomisering: Rekruttering vil finde sted, og informeret samtykke vil blive indhentet på tidspunktet for behandlingssamtykke. Deltagerne vil blive randomiseret ved rekruttering ved hjælp af nummererede, forseglede kuverter til at modtage enten 17-beta østradiol 3 mg PO/PV BID plus mikroniseret progesteron 200 mg PV TID (behandlingsgruppe) eller mikroniseret progesteron alene (kontrolgruppe) til luteal støtte, der starter dagen efter oocytudtagning. 17-beta østradiol fortsættes indtil tidspunktet for graviditetstestning og, hvis β-hCG er positivt, indtil 6 ugers svangerskab (4 uger i alt). Progesteron fortsættes indtil tidspunktet for graviditetstest og, hvis β-hCG er positivt, indtil 10 ugers graviditet (8 uger i alt). Der vil ikke være nogen blinding for gruppetildeling og ingen placebo. Forsøgspersoner vil blive tildelt et unikt emnenummer forud for dataanalyse for at undgå brug af identifikationsoplysninger. Data vil blive indsamlet ved hjælp af en standardiseret patientdataformular i en sikker computeriseret database.

Resultater: Det primære resultat er klinisk graviditet, defineret som tilstedeværelsen af ​​føtal hjerteaktivitet på ultralyd ved eller efter 6 ugers svangerskab. Sekundære resultater inkluderer igangværende graviditetsrate (antal kliniske graviditeter på ultralyd, der fortsætter efter 12 ugers svangerskab/antal kliniske graviditeter), implantationshastighed (antal kliniske graviditeter/antal overførte embryoner), lutealfase serum østradiol og progesteronkoncentration (udført ved oocytter) udtagning, 10 dage efter udtagning og på tidspunktet for serumgraviditetstest, dvs. 17 dage efter udtagning), abortrate (antal graviditetstab før 20 uger/antal kliniske graviditeter) og graviditet uden for livmoderen (antal ektopiske graviditeter på ultralyd /antal kliniske graviditeter).

Dataanalyse: Beskrivende analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS-software (IBM Corp., Version 22). Associationer mellem kategoriske variable vil blive analyseret ved hjælp af en kombination af Chi-square og Fishers Exact-test. Forbindelser mellem kontinuerte variable vil blive analyseret ved hjælp af en kombination af uafhængige prøve t-tests og logistisk regression.

Beregning af prøvestørrelse: Baseret på en prøvestørrelsesberegning med antagelser om ß = 80 %, α = 0,05 og en effektstørrelse på 25 % i klinisk graviditetsrate, skal i alt 506 forsøgspersoner (253 pr. arm) rekrutteres. Dette er muligt inden for dette center over en periode på to år eller mindre, baseret på det nuværende antal stimulerede cyklusser pr. år på 360 og en høj grad af compliance og patientinteresse i undersøgelsen.