Lutealfase østradiolstøtte for in vitro fertilisering/intracytoplasmatiske sædinjeksjonssykluser

Bakgrunn:

Det er godt etablert at lutealfasen er kompromittert i IVF-sykluser ved bruk av GnRH-analoger. Bruk av GnRH-agonister eller -antagonister resulterer i redusert produksjon av østrogen og progesteron, en reduksjon i lutealfaselengden og svekket endogen gonadotropinsekresjon forårsaket av vedvarende hypofysesuppresjon. Mens fordelene med progesteronstøtte under lutealfasen av en IVF-syklus er godt etablert, er østrogenstøttens rolle under lutealfasen mindre klar.

Corpus luteum produserer både progesteron og østradiol til støtte for endometrium for implantasjon. Østrogen produsert under lutealfasen modulerer konsentrasjonen av progesteronreseptorer i det sekretoriske endometrium i et forsøk på å opprettholde tilstrekkelige reseptorkonsentrasjoner for progesteronstimulering. Stewart et al. fremhevet viktigheten av lutealfase serum østradiolkonsentrasjon etter å ha observert en signifikant forskjell i midluteal serum østradiolkonsentrasjon mellom unnfangelse og ikke-unnfangelsessykluser. Denne observasjonen ser ut til å gjelde hos pasienter som også gjennomgår IVF. Shahara et al. demonstrerte at ikke bare det absolutte østradiolnivået, men også størrelsen på østradiolnedgangen (målt ved forholdet mellom topp østradiol på tidspunktet for hCG-administrasjon og midluteal østradiol) var prediktiv for IVF-suksess. Disse studiene støtter ideen om at lutealfase østradioltilskudd kan være viktig for implantasjon og IVF suksess.

Studier som undersøker effekten av lutealfase østradioltilskudd har gitt motstridende resultater. I en liten randomisert, kontrollert studie (RCT) av Farhi et al., oppnådde IVF-pasienter som fikk både oral østradiol og vaginal progesteron lutealfasestøtte høyere kliniske graviditets- og implantasjonsrater enn pasienter som fikk vaginalt progesteron alene. Lukaszuk et al. bekreftet disse funnene og fant at den mest signifikante fordelen skjedde ved den høyeste dosen av østradiol administrert (6 mg). Elgindy et al. observerte en korrelasjon mellom midt-lutealt serum østradiolkonsentrasjon og kliniske graviditetsrater hos pasienter som fikk 6 mg oral østradiol15. Lignende fordeler med lutealfase østradiolstøtte er vist i både vaginale og transdermale formuleringer.

Omvendt har flere eldre studier ikke klart å demonstrere en fordel med lutealfase østradiolstøtte i IVF-sykluser. Lin et al., i en RCT av 402 pasienter som gjennomgikk IVF, fant ingen fordel med lutealfase oral østradiol. Dette funnet ble støttet av studier som undersøkte både vaginale og transdermale formuleringer av lutealfase østradiolstøtte. En fersk meta-analyse viste heller ikke en statistisk signifikant fordel av lutealfase-østradiol-administrasjon til IVF-utfall, selv om den vanlige oddsratioen var 1,18 (95 % KI: 0,98, 1,41) med en p-verdi på 0,07. Signifikant heterogenitet ble observert mellom de inkluderte studiene, og forfatterne innrømmer at flere store RCT-er er nødvendig for å løse dette spørsmålet på riktig måte.

Siden disse forsøkene ble utført, har det vært et stort skifte bort fra lang GnRH-agoniststimulering til GnRH-antagonistbruk med kort protokoll. Alle unntatt tre av studiene av lutealfase østradiolstøtte har fokusert på IVF-sykluser ved bruk av de gamle GnRH-agonistprotokollene gitt frekvensen av påføringen. De få studiene som bruker GnRH-antagonistprotokoller har ikke vist en fordel med lutealfase østradiolstøtte, men disse studiene har vært små i skala (totalt n=426) eller har ikke rapportert om viktige utfall som klinisk graviditetsrate. Både GnRH-agonister og -antagonister undertrykker hypofysegonadotropinproduksjonen og fører til lutealfasemangel. GnRH-antagonister ser ut til å fremme for tidlig luteolyse som forårsaker en reduksjon i lutealfaselengden og til slutt reduserte graviditetsrater. Gitt hyppigheten som disse protokollene nå brukes i IVF, er en storstilt studie sterkt nødvendig for å adressere rollen til østradiol lutealfasetilskudd.

Det er godt etablert at lutealfasen i IVF-sykluser ved bruk av GnRH-analoger er kompromittert og en form for lutealfasestøtte er nødvendig. Det finnes overbevisende bevis for å støtte bruken av progesteron i lutealfasen, men rollen til østradiol er fortsatt kontroversiell. De fleste av de eksisterende studiene er små i størrelse og mangler tilstrekkelig kraft. Det eksisterer få studier for å bestemme rollen til østrogentilskudd i GnRH-antagonist IVF-sykluser. Denne veldrevne RCT vil ta opp dette viktige kliniske spørsmålet.

Metoder:

Design: Dette er et enkelt senter RCT, utført ved ONE Fertility Burlington.

Inklusjonskriterier: Indikasjoner for IVF/ICSI inkluderer mannlig faktor, redusert ovariereserve, tubal faktor, ovulatorisk dysfunksjon og uforklarlig infertilitet. Kvinnelig alder vil være 42 år eller yngre.

IVF-protokoll: En kort GnRH-antagonistprotokoll vil bli brukt for alle pasienter. Fra og med syklusdag 3 vil eggstokkstimulering utføres ved bruk av en kombinasjon av rekombinant follikkelstimulerende hormon (FSH) (Puregon, Ferring eller; Gonal-F, EMD Serono), medisiner som etterligner luteiniserende hormon (LH) aktivitet, dvs. rekombinant humant koriogonadotropin (hCG, Ferring) og/eller medisiner som inneholder både FSH og LH (Menopur, Ferring). Medisiner vil bli dosert i henhold til pasientens diagnose og ovariereservemålinger. Follikulær utvikling vil bli overvåket med serielle transvaginale ultralyder, og serum østradiol, progesteron og LH konsentrasjoner. En GnRH-antagonist (Orgalutran, EMD Serono) vil bli påbegynt for hypofyseundertrykkelse mellom syklusdag 6 til 9. Oocyttuthenting vil bli utført 36 timer etter administrering av koriogonadotropin alfa (Ovidrel, EMD Serono), eller en GnRH-agonist (Decapeptyl, Ferring) , for å fullføre oocyttmodning når en tilstrekkelig kohort av modne follikler er identifisert. Maksimalt 2 embryoer vil bli overført enten dag 3 eller dag 5 etter oocyttuthenting. Serum beta-hCG-måling vil bli utført 17 dager etter uttak av oocytter, og, hvis positiv, klinisk graviditet vil bli bekreftet annenhver uke med start ved 6. svangerskapsuke til 12. svangerskapsuke.

Rekruttering og randomisering: Rekruttering vil skje og informert samtykke vil bli innhentet ved behandlingssamtykke. Deltakerne vil bli randomisert ved rekruttering ved hjelp av nummererte, forseglede konvolutter for å motta enten 17-beta østradiol 3 mg PO/PV BID pluss mikronisert progesteron 200 mg PV TID (behandlingsgruppe) eller mikronisert progesteron alene (kontrollgruppe) for luteal støtte som starter dagen etter uthenting av oocytter. 17-beta østradiol fortsettes til tidspunktet for graviditetstesting og, hvis β-hCG er positivt, til 6 ukers svangerskap (totalt 4 uker). Progesteron vil fortsette til tidspunktet for graviditetstesting og, hvis β-hCG er positivt, til 10 ukers svangerskap (totalt 8 uker). Det vil ikke være noen blinding for gruppetildeling og ingen placebo. Forsøkspersoner vil bli tildelt et unikt emnenummer før dataanalyse for å unngå bruk av identifiserende informasjon. Data vil bli samlet inn ved hjelp av et standardisert pasientdataskjema i en sikker databasert database.

Utfall: Det primære utfallet er klinisk graviditet, definert som tilstedeværelsen av fosterets hjerteaktivitet på ultralyd ved eller etter 6 ukers svangerskap. Sekundære utfall inkluderer pågående graviditetsrate (antall kliniske svangerskap på ultralyd som fortsetter utover 12 ukers svangerskap/antall kliniske svangerskap), implantasjonshastighet (antall kliniske svangerskap/antall overførte embryoer), lutealfase serum østradiol og progesteronkonsentrasjon (utført ved oocytt) uthenting, 10 dager etter uthenting, og på tidspunktet for serumgraviditetstesting, dvs. 17 dager etter uthenting), spontanabortrate (antall svangerskapstap før 20 uker/antall kliniske svangerskap) og ektopisk graviditetsrate (antall ektopiske svangerskap på ultralyd /antall kliniske svangerskap).

Dataanalyse: Beskrivende analyser vil bli utført med SPSS-programvare (IBM Corp., versjon 22). Assosiasjoner mellom kategoriske variabler vil bli analysert ved hjelp av en kombinasjon av Chi-square og Fishers Exact-tester. Assosiasjoner mellom kontinuerlige variabler vil bli analysert ved hjelp av en kombinasjon av uavhengige sample t-tester og logistisk regresjon.

Beregning av prøvestørrelse: Basert på en prøvestørrelsesberegning med antakelser om ß = 80 %, α = 0,05 og en effektstørrelse på 25 % i klinisk graviditetsrate, vil totalt 506 forsøkspersoner (253 per arm) måtte rekrutteres. Dette er mulig innenfor dette senteret over en toårsperiode eller mindre, basert på nåværende antall stimulerte sykluser per år på 360 og en høy grad av etterlevelse og pasientinteresse for studien.