Luteaalivaiheen estradiolituki in vitro -hedelmöitykseen/intrasytoplasmisiin siittiöiden injektiosykliin

Tausta:

On hyvin todettu, että luteaalifaasi vaarantuu IVF-sykleissä, joissa käytetään GnRH-analogeja. GnRH-agonistien tai -antagonistien käyttö johtaa estrogeenin ja progesteronin tuotannon vähenemiseen, luteaalifaasin pituuden vähenemiseen ja endogeenisen gonadotropiinin erittymisen heikkenemiseen, joka johtuu jatkuvasta aivolisäkkeen suppressiosta. Vaikka progesteronituen hyödyt IVF-syklin luteaalivaiheessa ovat vakiintuneet, estrogeenituen rooli luteaalivaiheen aikana ei ole yhtä selvä.

Keltasolu tuottaa sekä progesteronia että estradiolia endometriumin tukemiseksi implantaatiota varten. Luteaalivaiheen aikana tuotettu estrogeeni moduloi progesteronireseptorien pitoisuutta erittävässä kohdun limakalvossa pyrkien ylläpitämään riittävät reseptoripitoisuudet progesteronin stimulaatiota varten. Stewart et ai. korosti luteaalifaasin seerumin estradiolipitoisuuden tärkeyttä havaittuaan merkittävän eron keskiluteaalisen seerumin estradiolipitoisuudessa hedelmöittymis- ja ei-hedelmöityssyklien välillä. Tämä havainto näyttää pitävän paikkansa myös IVF-potilailla. Shahara et ai. osoittivat, että ei vain absoluuttinen estradiolitaso, vaan myös estradiolin laskun suuruus (mitattuna hCG:n antohetken estradiolin huipun suhteella keskiluteaaliseen estradioliin) ennusti IVF:n onnistumista. Nämä tutkimukset tukevat ajatusta, että luteaalivaiheen estradiolilisä saattaa olla tärkeä implantaation ja IVF:n onnistumisen kannalta.

Luteaalifaasin estradiolilisän vaikutusta tutkivat tutkimukset ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Pienessä satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), jonka tekivät Farhi et al., IVF-potilaat, jotka saivat sekä oraalista estradiolia että emättimen progesteronia luteaalivaiheen tukea, saavuttivat korkeamman kliinisen raskauden ja implantaatioiden määrän kuin potilaat, jotka saivat emättimen progesteronia yksinään. Lukaszuk et ai. vahvisti nämä havainnot ja havaitsi, että merkittävin hyöty saavutettiin suurimmalla annetulla estradioliannoksella (6 mg). Elgindy et ai. havaitsi korrelaation seerumin keskiluteaalin estradiolipitoisuuden ja kliinisen raskauden välillä potilailla, jotka saivat 6 mg oraalista estradiolia15. Samanlaisia ​​etuja luteaalifaasin estradiolituesta on osoitettu sekä vaginaalisissa että transdermaalisissa formulaatioissa.

Sitä vastoin useat vanhemmat tutkimukset eivät ole osoittaneet luteaalivaiheen estradiolituen hyötyä IVF-jaksoissa. Lin ym. 402 IVF-potilaan RCT-tutkimuksessa eivät havainneet luteaalivaiheen oraalisesta estradiolista mitään hyötyä. Tätä havaintoa tukivat tutkimukset, joissa tutkittiin luteaalivaiheen estradiolituen sekä vaginaalisia että transdermaalisia formulaatioita. Äskettäinen meta-analyysi ei myöskään osoittanut tilastollisesti merkitsevää luteaalivaiheen estradiolin antamisen etua IVF-tuloksissa, vaikka yleinen todennäköisyyssuhde oli 1,18 (95 % CI: 0,98, 1,41) p-arvon ollessa 0,07. Mukana olevien tutkimusten välillä havaittiin merkittävää heterogeenisyyttä, ja kirjoittajat myöntävät, että tarvitaan lisää laajamittaisia ​​RCT-tutkimuksia tämän kysymyksen käsittelemiseksi asianmukaisesti.

Näiden kokeiden suorittamisen jälkeen on tapahtunut suuri siirtymä pitkästä GnRH-agonististimulaatiosta lyhytaikaiseen GnRH-antagonistien käyttöön. Kaikki kolmea lukuun ottamatta luteaalifaasin estradiolitukea koskevissa tutkimuksissa ovat keskittyneet IVF-jaksoihin käyttäen vanhoja GnRH-agonistiprotokollia niiden käyttötiheyden vuoksi. Muutamat tutkimukset, joissa käytettiin GnRH-antagonistiprotokollia, eivät ole osoittaneet luteaalivaiheen estradiolituen etua, mutta nämä tutkimukset ovat olleet mittakaavaltaan pieniä (yhteensä n = 426) tai eivät ole raportoineet tärkeistä tuloksista, kuten kliinisestä raskauden määrästä. Sekä GnRH-agonistit että antagonistit estävät aivolisäkkeen gonadotropiinin tuotantoa ja johtavat luteaalivaiheen puutteeseen. GnRH-antagonistit näyttävät edistävän ennenaikaista luteolyysiä aiheuttaen luteaalifaasin pituuden lyhenemisen ja viime kädessä alentaen raskauden määrää. Kun otetaan huomioon, kuinka usein näitä protokollia käytetään nyt IVF:ssä, laajamittainen tutkimus on erittäin tarpeen estradioliluteaalifaasin täydentämisen roolin käsittelemiseksi.

On hyvin tunnettua, että luteaalifaasi IVF-sykleissä, joissa käytetään GnRH-analogeja, on vaarantunut ja tarvitaan jonkinlaista luteaalifaasin tukea. Luteaalivaiheen progesteronin käytön tueksi on olemassa vakuuttavia todisteita, mutta estradiolin rooli on edelleen kiistanalainen. Suurin osa olemassa olevista tutkimuksista on kooltaan pieniä ja niillä ei ole riittävästi tehoa. Harvoja tutkimuksia on olemassa estrogeenilisän roolin määrittämiseksi GnRH-antagonistin IVF-sykleissä. Tämä tehokas RCT käsittelee tätä tärkeää kliinistä kysymystä.

Menetelmät:

Suunnittelu: Tämä on yhden keskuksen RCT, joka suoritetaan ONE Fertility Burlingtonissa.

Sisällyttämiskriteerit: IVF/ICSI-indikaatioita ovat miestekijä, vähentynyt munasarjavarasto, munanjohtimien tekijä, ovulaation toimintahäiriö ja selittämätön hedelmättömyys. Naisen ikä on 42 vuotta tai vähemmän.

IVF-protokolla: Kaikille potilaille käytetään lyhyttä GnRH-antagonistiprotokollaa. Syklin 3. päivästä alkaen munasarjojen stimulaatio suoritetaan käyttämällä yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) (Puregon, Ferring tai; Gonal-F, EMD Serono), lääkkeitä, jotka matkivat luteinisoivan hormonin (LH) aktiivisuutta, eli ihmisen rekombinanttia. koriogonadotropiini (hCG, Ferring) ja/tai sekä FSH:ta että LH:ta sisältävät lääkkeet (Menopur, Ferring). Lääkkeet annostellaan potilaan diagnoosin ja munasarjavaranmittausten mukaan. Follikkelien kehitystä seurataan peräkkäisillä transvaginaalisilla ultraäänillä ja seerumin estradioli-, progesteroni- ja LH-pitoisuuksilla. GnRH-antagonisti (Orgalutran, EMD Serono) aloitetaan aivolisäkkeen suppressioon kiertopäivän 6-9 välillä. Munasolujen haku suoritetaan 36 tunnin kuluttua koriogonadotropiini alfan (Ovidrel, EMD Serono) tai GnRH-agonistin (Decapeptyl, Ferring) annon jälkeen. munasolujen kypsymisen loppuunsaattamiseksi, kun riittävä määrä kypsiä follikkeleja on tunnistettu. Enintään 2 alkiota siirretään joko päivänä 3 tai päivänä 5 munasolun talteenoton jälkeen. Seerumin beeta-hCG-mittaus suoritetaan 17 päivää munasolun talteenoton jälkeen, ja jos tulos on positiivinen, kliininen raskaus varmistetaan 2 viikon välein alkaen 6. raskausviikosta 12. raskausviikkoon asti.

Rekrytointi ja satunnaistaminen: Rekrytointi tapahtuu ja tietoinen suostumus saadaan hoitosuostumuksen ajankohtana. Osallistujat satunnaistetaan rekrytointihetkellä numeroiduilla, suljetuilla kirjekuorilla, jotta he saavat joko 17-beeta-estradiolia 3 mg PO/PV BID plus mikronisoitua progesteronia 200 mg PV TID (hoitoryhmä) tai mikronisoitua progesteronia yksinään (kontrolliryhmä) luteaaliin. tuki alkaa munasolun talteenoton jälkeisenä päivänä. 17-beeta-estradiolin käyttöä jatketaan raskaustestin tekemiseen asti ja jos β-hCG on positiivinen, 6 raskausviikkoon asti (yhteensä 4 viikkoa). Progesteronihoitoa jatketaan raskaustestin tekemiseen asti ja jos β-hCG on positiivinen, 10 raskausviikkoon asti (yhteensä 8 viikkoa). Ryhmäjakoa ei sokeuteta eikä lumelääkettä. Koehenkilöille annetaan yksilöllinen aihenumero ennen tietojen analysointia, jotta vältetään tunnistetietojen käyttö. Tiedot kerätään standardoidulla potilastietolomakkeella suojattuun atk-tietokantaan.

Tulokset: Ensisijainen tulos on kliininen raskaus, joka määritellään sikiön sydämen toiminnan esiintymiseksi ultraäänitutkimuksessa 6 viikon raskausviikolla tai sen jälkeen. Toissijaisia ​​tuloksia ovat jatkuva raskausaste (kliiniset raskaudet ultraäänellä, jotka jatkuvat yli 12 raskausviikkoa / kliinisten raskauksien lukumäärä), implantaatioaste (kliinisten raskauksien määrä / siirrettyjen alkioiden määrä), luteaalivaiheen seerumin estradioli- ja progesteronipitoisuus (tehty munasolussa nouto, 10 päivää noudon jälkeen ja seerumin raskaustestin aikana, eli 17 päivää noudon jälkeen), keskenmenojen määrä (ennen 20 viikkoa tapahtuneiden raskauksien lukumäärä / kliinisten raskauksien lukumäärä) ja kohdunulkoisen raskauden määrä (kohdunulkoisten raskauksien määrä ultraäänellä) /kliinisten raskauksien lukumäärä).

Tietojen analyysi: Kuvaavat analyysit suoritetaan SPSS-ohjelmistolla (IBM Corp., versio 22). Kategoristen muuttujien välisiä assosiaatioita analysoidaan käyttämällä Chi-neliö- ja Fisher's Exact -testien yhdistelmää. Jatkuvien muuttujien välisiä assosiaatioita analysoidaan käyttämällä riippumattomien otos-t-testien ja logistisen regression yhdistelmää.

Otoskoon laskenta: Perustuu otoskoon laskelmaan, jossa oletukset ß = 80 %, α = 0,05 ja vaikutuksen koko 25 % kliinisen raskausasteen suhteen, yhteensä 506 koehenkilöä (253 per käsi) on rekrytoitava. Tämä on mahdollista tässä keskuksessa kahden vuoden ajan tai vähemmän, mikä perustuu nykyiseen stimuloitujen syklien lukumäärään 360 vuodessa ja korkeaan hoitomyöntymisasteeseen ja potilaiden kiinnostukseen tutkimukseen.