Soporte de estradiol en fase lútea para ciclos de fertilización in vitro/inyección intracitoplasmática de espermatozoides

Antecedentes:

Está bien establecido que la fase lútea se ve comprometida en los ciclos de FIV que usan análogos de GnRH. El uso de agonistas o antagonistas de la GnRH da como resultado una disminución de la producción de estrógeno y progesterona, una disminución de la duración de la fase lútea y una alteración de la secreción de gonadotropina endógena causada por la supresión pituitaria persistente. Si bien los beneficios del soporte de progesterona durante la fase lútea de un ciclo de FIV están bien establecidos, el papel del soporte de estrógeno durante la fase lútea es menos claro.

El cuerpo lúteo produce progesterona y estradiol en apoyo del endometrio para la implantación. El estrógeno producido durante la fase lútea modula la concentración de receptores de progesterona dentro del endometrio secretor en un esfuerzo por mantener concentraciones de receptores suficientes para la estimulación de progesterona. Stewart et al. destacó la importancia de la concentración de estradiol sérico en la fase lútea después de observar una diferencia significativa en la concentración de estradiol sérico en la fase lútea media entre los ciclos de concepción y no concepción. Esta observación parece ser válida también en pacientes que se someten a FIV. Shahara et al. demostraron que, no solo el nivel absoluto de estradiol, sino también la magnitud de la disminución de estradiol (medida por la relación entre el pico de estradiol en el momento de la administración de hCG y el estradiol lúteo medio) predecía el éxito de la FIV. Estos estudios respaldan la idea de que la suplementación con estradiol en la fase lútea puede ser importante para la implantación y el éxito de la FIV.

Los estudios que investigan el efecto de la suplementación con estradiol en la fase lútea han producido resultados contradictorios. En un pequeño ensayo aleatorizado y controlado (ECA) realizado por Farhi et al., las pacientes con FIV que recibieron apoyo en la fase lútea con estradiol oral y progesterona vaginal lograron tasas más altas de embarazo clínico e implantación que las pacientes que recibieron progesterona vaginal sola. Lukaszuk et al. confirmaron estos hallazgos y encontraron que el beneficio más significativo se produjo con la dosis más alta de estradiol administrada (6 mg). Elgindy et al. observó una correlación entre la concentración de estradiol sérico a mediados de la fase lútea y las tasas de embarazo clínico en pacientes que recibieron 6 mg de estradiol oral15. Se han demostrado beneficios similares del soporte de estradiol de la fase lútea en formulaciones vaginales y transdérmicas.

Por el contrario, varios estudios anteriores no han podido demostrar un beneficio del apoyo de estradiol en la fase lútea en los ciclos de FIV. Lin et al., en un ECA de 402 pacientes sometidos a FIV, no encontraron ningún beneficio del estradiol oral en la fase lútea. Este hallazgo fue respaldado por estudios que investigaron formulaciones vaginales y transdérmicas de soporte de estradiol para la fase lútea. Un metanálisis reciente tampoco demostró un beneficio estadísticamente significativo de la administración de estradiol en la fase lútea para los resultados de la FIV, aunque el índice de probabilidad común fue de 1,18 (IC del 95 %: 0,98, 1,41) con un valor de p de 0,07. Se observó una heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos y los autores admiten que se necesitan más ECA a gran escala para abordar adecuadamente esta pregunta.

Desde que se realizaron estos ensayos, ha habido un cambio importante de la estimulación prolongada con agonistas de GnRH al uso de protocolos cortos de antagonistas de GnRH. Todos menos tres de los estudios de apoyo con estradiol en la fase lútea se han centrado en ciclos de FIV utilizando los antiguos protocolos de agonistas de GnRH dada la frecuencia de su aplicación. Los pocos estudios que utilizaron protocolos de antagonistas de la GnRH no han mostrado un beneficio del apoyo con estradiol en la fase lútea, pero estos estudios han sido de pequeña escala (total n = 426) o no informaron resultados importantes como la tasa de embarazo clínico. Tanto los agonistas como los antagonistas de la GnRH suprimen la producción de gonadotropina hipofisaria y conducen a una deficiencia de la fase lútea. Los antagonistas de la GnRH parecen promover la luteólisis prematura, lo que provoca una reducción de la duración de la fase lútea y, en última instancia, una disminución de las tasas de embarazo. Dada la frecuencia con la que estos protocolos se utilizan ahora en la FIV, se necesita mucho un estudio a gran escala para abordar el papel de la suplementación de la fase lútea con estradiol.

Está bien establecido que la fase lútea en los ciclos de FIV que usan análogos de GnRH se ve comprometida y se requiere algún tipo de apoyo para la fase lútea. Existe evidencia convincente para apoyar el uso de progesterona de fase lútea, pero el papel del estradiol sigue siendo controvertido. La mayoría de los estudios existentes son de tamaño pequeño y carecen de suficiente potencia. Existen pocos estudios para determinar el papel de la suplementación con estrógenos en los ciclos de FIV con antagonistas de GnRH. Este ECA bien potenciado abordará esta importante pregunta clínica.

Métodos:

Diseño: Este es un ECA de centro único, realizado en ONE Fertility Burlington.

Criterios de inclusión: las indicaciones para FIV/ICSI incluyen factor masculino, reserva ovárica disminuida, factor tubárico, disfunción ovulatoria e infertilidad inexplicable. La edad femenina será de 42 años o menos.

Protocolo de FIV: se utilizará un protocolo breve de antagonista de GnRH para todos los pacientes. A partir del día 3 del ciclo, la estimulación ovárica se realizará con una combinación de hormona estimulante del folículo (FSH) recombinante (Puregon, Ferring o; Gonal-F, EMD Serono), medicamentos que imitan la actividad de la hormona luteinizante (LH), es decir, hormona recombinante humana coriogonadotropina (hCG, Ferring) y/o medicamentos que contienen tanto FSH como LH (Menopur, Ferring). Los medicamentos se dosificarán de acuerdo con el diagnóstico de la paciente y las mediciones de la reserva ovárica. El desarrollo folicular se controlará con ecografías transvaginales seriadas y concentraciones séricas de estradiol, progesterona y LH. Se iniciará un antagonista de GnRH (Orgalutran, EMD Serono) para la supresión pituitaria entre los días 6 a 9 del ciclo. La recuperación de ovocitos se realizará 36 horas después de la administración de coriogonadotropina alfa (Ovidrel, EMD Serono) o un agonista de GnRH (Decapeptyl, Ferring) , para completar la maduración de los ovocitos una vez que se haya identificado una cohorte suficiente de folículos maduros. Se transferirá un máximo de 2 embriones el día 3 o el día 5 después de la recuperación de ovocitos. La medición de beta hCG en suero se realizará 17 días después de la recuperación de los ovocitos y, si es positivo, el embarazo clínico se confirmará cada 2 semanas a partir de las 6 semanas de gestación hasta las 12 semanas de gestación.

Reclutamiento y aleatorización: se realizará el reclutamiento y se obtendrá el consentimiento informado en el momento del consentimiento para el tratamiento. Los participantes serán aleatorizados en el momento del reclutamiento por medio de sobres sellados y numerados para recibir 17-beta estradiol 3 mg PO/PV BID más progesterona micronizada 200 mg PV TID (grupo de tratamiento) o progesterona micronizada sola (grupo control) para la enfermedad lútea. apoyo a partir del día después de la extracción de ovocitos. Se continuará con 17-beta estradiol hasta el momento de la prueba de embarazo y, si la β-hCG es positiva, hasta las 6 semanas de gestación (4 semanas en total). La progesterona se continuará hasta el momento de la prueba de embarazo y, si la β-hCG es positiva, hasta las 10 semanas de gestación (8 semanas en total). No habrá cegamiento de la asignación de grupos ni del placebo. A los sujetos se les asignará un número de sujeto único antes del análisis de datos para evitar el uso de cualquier información de identificación. Los datos se recopilarán utilizando un formulario estandarizado de datos del paciente en una base de datos informatizada segura.

Resultados: El resultado primario es el embarazo clínico, definido como la presencia de actividad cardíaca fetal en la ecografía a las 6 semanas de gestación o más. Los resultados secundarios incluyen la tasa de embarazo en curso (número de embarazos clínicos en la ecografía que continúan más allá de las 12 semanas de gestación/número de embarazos clínicos), tasa de implantación (número de embarazos clínicos/número de embriones transferidos), concentración sérica de estradiol y progesterona en la fase lútea (realizada en el ovocito). recuperación, 10 días después de la recuperación y en el momento de la prueba de embarazo en suero, es decir, 17 días después de la recuperación), tasa de aborto espontáneo (número de pérdidas de embarazo antes de las 20 semanas/número de embarazos clínicos) y tasa de embarazo ectópico (número de embarazos ectópicos en la ecografía /número de embarazos clínicos).

Análisis de datos: Los análisis descriptivos se realizarán utilizando el software SPSS (IBM Corp., Versión 22). Las asociaciones entre variables categóricas se analizarán mediante una combinación de pruebas de Chi-cuadrado y Exacto de Fisher. Las asociaciones entre variables continuas se analizarán mediante una combinación de pruebas t para muestras independientes y regresión logística.

Cálculo del tamaño de la muestra: según un cálculo del tamaño de la muestra con suposiciones de ß = 80 %, α = 0,05 y un tamaño del efecto del 25 % en la tasa de embarazo clínico, será necesario reclutar un total de 506 sujetos (253 por brazo). Esto es factible dentro de este centro durante un período de dos años o menos, según el número actual de ciclos estimulados por año de 360 ​​y una alta tasa de cumplimiento e interés de los pacientes en el estudio.