Luteális fázisú ösztradiol támogatás az in vitro megtermékenyítéshez/intracitoplazmatikus spermainjekciós ciklusokhoz

Háttér:

Jól ismert, hogy a luteális fázis sérül a GnRH analógokat használó IVF ciklusokban. A GnRH agonisták vagy antagonisták alkalmazása csökkent ösztrogén- és progeszterontermelést, a luteális fázis hosszának csökkenését és az endogén gonadotropin-szekréció károsodását eredményezi, amelyet a hipofízis tartós szuppressziója okoz. Míg az IVF-ciklus luteális fázisában a progeszteron támogatás előnyei jól megalapozottak, az ösztrogén támogatás szerepe a luteális fázisban kevésbé egyértelmű.

A sárgatest progeszteront és ösztradiolt is termel az endometrium támogatására a beültetéshez. A luteális fázisban termelődő ösztrogén módosítja a progeszteronreceptorok koncentrációját a szekréciós endometriumban, hogy fenntartsa a megfelelő receptorkoncentrációt a progeszteron stimulálásához. Stewart et al. kiemelte a luteális fázisú szérum ösztradiol koncentráció fontosságát, miután megfigyelték, hogy szignifikáns különbség van a luteális szérum ösztradiol koncentrációjában a fogamzási és a nem fogantatási ciklusok között. Úgy tűnik, hogy ez a megfigyelés igaz az IVF-en átesett betegekre is. Shahara et al. kimutatták, hogy nemcsak az abszolút ösztradiolszint, hanem az ösztradiol csökkenés mértéke is (a hCG beadása idején mért csúcs ösztradiol és a középső ösztradiol arányával mérve) előre jelezte az IVF sikerét. Ezek a tanulmányok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a luteális fázisú ösztradiol kiegészítése fontos lehet a beültetés és az IVF sikere szempontjából.

A luteális fázisú ösztradiol kiegészítés hatását vizsgáló tanulmányok ellentmondó eredményeket hoztak. Farhi és munkatársai egy kis randomizált, kontrollált vizsgálatában (RCT) az orális ösztradiolt és a vaginális progeszteront is kapó, luteális fázistámogatást kapó IVF betegek magasabb klinikai terhességet és beágyazódási arányt értek el, mint a csak vaginális progeszteront kapó betegek. Lukaszuk és mtsai. megerősítette ezeket a megállapításokat, és azt találta, hogy a legjelentősebb előny a beadott ösztradiol legmagasabb dózisa (6 mg) mellett jelentkezett. Elgindy és mtsai. korrelációt figyeltek meg a luteális szérum ösztradiol koncentrációja és a klinikai terhességek aránya között 6 mg orális ösztradiolt kapó betegeknél15. A luteális fázisú ösztradiol támogatás hasonló előnyeit mind a vaginális, mind a transzdermális készítményekben kimutatták.

Ezzel szemben számos régebbi tanulmány nem igazolta a luteális fázisú ösztradiol támogatás előnyeit az IVF ciklusokban. Lin és munkatársai egy 402 IVF-en áteső beteg RCT-jében nem találtak előnyt a luteális fázisú orális ösztradiolnak. Ezt a megállapítást alátámasztották a luteális fázisú ösztradiol hordozó vaginális és transzdermális gyógyszerformáit egyaránt vizsgáló tanulmányok. Egy közelmúltban végzett metaanalízis sem igazolta statisztikailag szignifikáns előnyét a luteális fázisú ösztradiol beadásának az IVF kimenetelére nézve, bár a közös esélyhányados 1,18 (95%-os CI: 0,98, 1,41) 0,07 p-érték mellett. Jelentős heterogenitás volt megfigyelhető a bevont tanulmányok között, és a szerzők elismerik, hogy több nagyszabású RCT-re van szükség a kérdés megfelelő megválaszolásához.

Mióta ezeket a kísérleteket elvégezték, jelentős elmozdulás történt a hosszú GnRH agonista stimulációról a rövid protokollú GnRH antagonista használat felé. Három kivételével a luteális fázisú ösztradiol támogatásával kapcsolatos tanulmányok mindegyike az IVF-ciklusokra összpontosított, a régi GnRH agonista protokollok alkalmazásával, tekintettel alkalmazásuk gyakoriságára. A GnRH antagonista protokollokat alkalmazó néhány tanulmány nem mutatta ki a luteális fázisú ösztradiol támogatás előnyeit, de ezek a vizsgálatok kis léptékűek voltak (összesen n=426), vagy nem számoltak be olyan fontos eredményekről, mint például a klinikai terhességi arány. Mind a GnRH agonisták, mind az antagonisták elnyomják az agyalapi mirigy gonadotropin termelését, és luteális fázis hiányához vezetnek. Úgy tűnik, hogy a GnRH antagonisták elősegítik a korai luteolízist, ami csökkenti a luteális fázis hosszát, és végső soron csökkenti a terhességi arányt. Tekintettel arra, hogy milyen gyakran használják ezeket a protokollokat az IVF-ben, nagyszabású vizsgálatra van nagy szükség az ösztradiol luteális fázis kiegészítésének szerepére.

Jól ismert, hogy a GnRH analógokat használó IVF ciklusokban a luteális fázis veszélyeztetett, és valamilyen luteális fázis támogatására van szükség. Meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre a luteális fázisú progeszteron alkalmazásának alátámasztására, de az ösztradiol szerepe továbbra is ellentmondásos. A legtöbb meglévő tanulmány kis méretű, és nem rendelkezik elegendő erővel. Kevés tanulmány létezik az ösztrogén-kiegészítés szerepének meghatározására a GnRH antagonista IVF ciklusokban. Ez a nagy teljesítményű RCT ezzel a fontos klinikai kérdéssel foglalkozik.

Mód:

Tervezés: Ez egy egyközpontú RCT, amelyet a ONE Fertility Burlingtonban végeznek.

Bevételi kritériumok: Az IVF/ICSI indikációi közé tartozik a férfifaktor, a csökkent petefészek-tartalék, a petevezeték-faktor, az ovulációs diszfunkció és a megmagyarázhatatlan meddőség. A nők életkora 42 év vagy annál fiatalabb.

IVF protokoll: Minden betegnél rövid, GnRH antagonista protokollt kell alkalmazni. A ciklus 3. napjától kezdődően a petefészek-stimulációt rekombináns tüszőstimuláló hormon (FSH) (Puregon, Ferring vagy Gonal-F, EMD Serono), a luteinizáló hormon (LH) aktivitását utánzó gyógyszerek, azaz a rekombináns humán gyógyszer kombinációjával hajtják végre. choriogonadotropin (hCG, Ferring) és/vagy FSH-t és LH-t egyaránt tartalmazó gyógyszerek (Menopur, Ferring). A gyógyszerek adagolása a beteg diagnózisának és a petefészek-tartalék méréseinek megfelelően történik. A tüszőfejlődést sorozatos transzvaginális ultrahangokkal, valamint szérum ösztradiol-, progeszteron- és LH-koncentrációkkal követik nyomon. A ciklus 6. és 9. napja között egy GnRH-antagonistát (Orgalutran, EMD Serono) indítanak el az agyalapi mirigy szuppressziója érdekében. A petesejtek kinyerését 36 órával a choriogonadotropin alfa (Ovidrel, EMD Serono) vagy egy GnRH agonista (Decapeptyl, Ferring) beadása után kell elvégezni. , a petesejtek érésének befejezéséhez, miután elegendő számú érett tüszőt azonosítottak. Legfeljebb 2 embrió kerül átadásra a petesejtek kinyerését követő 3. vagy 5. napon. A szérum béta-hCG mérést 17 nappal a petesejtek eltávolítása után kell elvégezni, és ha pozitív, a klinikai terhességet kéthetente igazolják, a 6. terhességi héttől kezdve a 12. terhességi hétig.

Toborzás és véletlenszerűsítés: A toborzás megtörténik, és a beleegyezés a kezeléshez való hozzájárulás időpontjában történik. A résztvevőket a toborzás időpontjában sorszámozott, lezárt borítékok útján véletlenszerűen besorolják, hogy kapjanak 17-béta-ösztradiolt 3 mg PO/PV BID plusz 200 mg PV mikronizált progeszteront háromszor (kezelési csoport), vagy mikronizált progeszteront önmagában (kontrollcsoport) luteális kezelésére. támogatás a petesejtek visszanyerését követő napon kezdődően. A 17-béta-ösztradiol a terhességi tesztig, és ha a β-hCG pozitív, a terhesség 6 hetéig (összesen 4 hétig) folytatódik. A progeszteront a terhességi tesztig, és ha a β-hCG pozitív, a terhesség 10. hetéig (összesen 8 hétig) folytatják. Nem lesz vak a csoportok elosztása és nem lesz placebo. Az adatok elemzése előtt az alanyok egyedi tárgyszámot kapnak, hogy elkerüljék az azonosító információk felhasználását. Az adatok gyűjtése szabványos betegadat-űrlap segítségével történik egy biztonságos számítógépes adatbázisban.

Eredmények: Az elsődleges kimenetel a klinikai terhesség, amelyet a magzati szívműködés ultrahangon történő jelenléteként határoznak meg a terhesség 6 hetében vagy azt követően. A másodlagos kimenetelek közé tartozik a folyamatban lévő terhességi arány (a terhesség 12 hetén túl folytatódó ultrahangos klinikai terhességek száma/klinikai terhességek száma), a beültetési arány (klinikai terhességek száma/átvitt embriók száma), a luteális fázis szérum ösztradiol- és progeszteronkoncentrációja (petesejteken végezve). visszanyerés, 10 nappal a visszanyerés után és a szérum terhességi teszt idején, azaz 17 nappal a visszanyerés után), a vetélések aránya (20 hét előtti terhességi veszteségek száma/klinikai terhességek száma) és a méhen kívüli terhességek aránya (a méhen kívüli terhességek száma ultrahangon) /klinikai terhességek száma).

Adatelemzés: A leíró elemzéseket SPSS szoftverrel (IBM Corp., 22-es verzió) végzik el. A kategorikus változók közötti asszociációkat a Khi-négyzet és a Fisher-féle pontos tesztek kombinációjával elemezzük. A folytonos változók közötti összefüggéseket független mintás t-próbák és logisztikus regresszió kombinációjával elemezzük.

A minta méretének kiszámítása: A minta méretének számítása alapján, ß = 80%, α = 0,05 feltételezéssel és 25%-os hatásmérettel a klinikai terhességi arányban, összesen 506 alanyt (karonként 253) kell toborozni. Ez a központon belül kétéves vagy annál rövidebb időszakon keresztül megvalósítható, az évente 360 ​​stimulált ciklusok jelenlegi száma, valamint a megfelelőség magas aránya és a betegek vizsgálata iránti érdeklődése alapján.