Estradiolunterstützung in der Lutealphase für In-vitro-Fertilisation/intrazytoplasmatische Spermieninjektionszyklen

Hintergrund:

Es ist allgemein bekannt, dass die Lutealphase in IVF-Zyklen mit GnRH-Analoga beeinträchtigt wird. Die Anwendung von GnRH-Agonisten oder -Antagonisten führt zu einer verringerten Produktion von Östrogen und Progesteron, einer Verringerung der Länge der Lutealphase und einer beeinträchtigten endogenen Gonadotropinsekretion, die durch eine anhaltende Unterdrückung der Hypophyse verursacht wird. Während die Vorteile der Progesteronunterstützung während der Lutealphase eines IVF-Zyklus gut bekannt sind, ist die Rolle der Östrogenunterstützung während der Lutealphase weniger klar.

Das Corpus luteum produziert sowohl Progesteron als auch Östradiol zur Unterstützung des Endometriums für die Implantation. Östrogen, das während der Lutealphase produziert wird, moduliert die Konzentration von Progesteronrezeptoren innerhalb des sekretorischen Endometriums, um ausreichende Rezeptorkonzentrationen für eine Progesteronstimulation aufrechtzuerhalten. Stewartet al. betonten die Bedeutung der Estradiolkonzentration im Serum in der Lutealphase, nachdem ein signifikanter Unterschied in der Estradiolkonzentration im Serum in der Mitte der Lutealphase zwischen Empfängnis- und Nicht-Empfängniszyklen beobachtet wurde. Diese Beobachtung scheint auch bei Patienten zuzutreffen, die sich einer IVF unterziehen. Shaharaet al. zeigten, dass nicht nur der absolute Östradiolspiegel, sondern auch das Ausmaß des Östradiolabfalls (gemessen durch das Verhältnis des höchsten Östradiols zum Zeitpunkt der hCG-Verabreichung zum mittleren Östradiol) den IVF-Erfolg vorhersagte. Diese Studien unterstützen die Idee, dass eine Estradiol-Supplementierung in der Lutealphase für den Erfolg von Implantation und IVF wichtig sein kann.

Studien, die die Wirkung einer Estradiol-Supplementierung in der Lutealphase untersuchten, haben zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt. In einer kleinen randomisierten, kontrollierten Studie (RCT) von Farhi et al. erreichten IVF-Patienten, die sowohl orales Estradiol als auch vaginales Progesteron in der Lutealphase erhielten, höhere klinische Schwangerschafts- und Implantationsraten als Patienten, die nur vaginales Progesteron erhielten. Lukaszuket al. bestätigten diese Ergebnisse und stellten fest, dass der signifikanteste Nutzen bei der höchsten verabreichten Östradioldosis (6 mg) auftrat. Elgindyet al. beobachteten bei Patientinnen, die 6 mg orales Estradiol erhielten, eine Korrelation zwischen der mittleren Luteal-Serumkonzentration von Estradiol und klinischen Schwangerschaftsraten15. Ähnliche Vorteile der Estradiolunterstützung in der Lutealphase wurden sowohl in vaginalen als auch in transdermalen Formulierungen gezeigt.

Umgekehrt konnten mehrere ältere Studien keinen Nutzen der Estradiolunterstützung in der Lutealphase in IVF-Zyklen nachweisen. Lin et al. fanden in einer RCT mit 402 Patienten, die sich einer IVF unterzogen, keinen Nutzen von oralem Östradiol in der Lutealphase. Dieser Befund wurde durch Studien gestützt, in denen sowohl vaginale als auch transdermale Formulierungen zur Unterstützung von Estradiol in der Lutealphase untersucht wurden. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse zeigte ebenfalls keinen statistisch signifikanten Vorteil der Lutealphase-Östradiol-Verabreichung für die IVF-Ergebnisse, obwohl das gemeinsame Odds Ratio 1,18 (95 % KI: 0,98; 1,41) mit einem p-Wert von 0,07 betrug. Zwischen den eingeschlossenen Studien wurde eine signifikante Heterogenität beobachtet, und die Autoren räumen ein, dass mehr groß angelegte RCTs erforderlich sind, um diese Frage angemessen zu beantworten.

Seit diese Studien durchgeführt wurden, gab es eine große Verschiebung weg von der langen GnRH-Agonisten-Stimulation hin zur Verwendung von GnRH-Antagonisten mit kurzem Protokoll. Alle bis auf drei Studien zur Estradiolunterstützung in der Lutealphase konzentrierten sich auf IVF-Zyklen unter Verwendung der alten GnRH-Agonistenprotokolle angesichts der Häufigkeit ihrer Anwendung. Die wenigen Studien, die Protokolle mit GnRH-Antagonisten verwendeten, haben keinen Nutzen der Unterstützung durch Östradiol in der Lutealphase gezeigt, aber diese Studien waren klein (insgesamt n = 426) oder berichteten nicht über wichtige Ergebnisse wie die klinische Schwangerschaftsrate. Sowohl GnRH-Agonisten als auch -Antagonisten unterdrücken die hypophysäre Gonadotropinproduktion und führen zu einem Lutealphasenmangel. GnRH-Antagonisten scheinen eine vorzeitige Luteolyse zu fördern, was zu einer Verringerung der Länge der Lutealphase und letztendlich zu verringerten Schwangerschaftsraten führt. Angesichts der Häufigkeit, mit der diese Protokolle jetzt bei der IVF verwendet werden, ist eine groß angelegte Studie dringend erforderlich, um die Rolle der Estradiol-Supplementierung in der Lutealphase zu untersuchen.

Es ist allgemein bekannt, dass die Lutealphase in IVF-Zyklen mit GnRH-Analoga beeinträchtigt ist und eine Form der Unterstützung der Lutealphase erforderlich ist. Es gibt überzeugende Beweise für die Verwendung von Progesteron in der Lutealphase, aber die Rolle von Östradiol bleibt umstritten. Die meisten der bestehenden Studien sind klein und haben keine ausreichende Aussagekraft. Es gibt nur wenige Studien, um die Rolle der Östrogenergänzung in GnRH-Antagonisten-IVF-Zyklen zu bestimmen. Diese leistungsstarke RCT wird sich mit dieser wichtigen klinischen Frage befassen.

Methoden:

Design: Dies ist eine Single-Center-RCT, durchgeführt bei ONE Fertility Burlington.

Einschlusskriterien: Indikationen für IVF/ICSI sind männlicher Faktor, verminderte ovarielle Reserve, Eileiterfaktor, ovulatorische Dysfunktion und ungeklärte Unfruchtbarkeit. Das weibliche Alter beträgt 42 Jahre oder weniger.

IVF-Protokoll: Für alle Patienten wird ein kurzes GnRH-Antagonisten-Protokoll verwendet. Ab Zyklustag 3 wird die Stimulation der Eierstöcke mit einer Kombination aus rekombinantem follikelstimulierendem Hormon (FSH) (Puregon, Ferring oder Gonal-F, EMD Serono) und Medikamenten durchgeführt, die die Aktivität des luteinisierenden Hormons (LH) nachahmen, d. h. rekombinanter Mensch Choriogonadotropin (hCG, Ferring) und/oder Medikamente, die sowohl FSH als auch LH enthalten (Menopur, Ferring). Medikamente werden entsprechend der Diagnose der Patientin und den Messungen der ovariellen Reserve dosiert. Die Follikelentwicklung wird mit seriellen transvaginalen Ultraschalluntersuchungen und Serum-Estradiol-, Progesteron- und LH-Konzentrationen überwacht. Ein GnRH-Antagonist (Orgalutran, EMD Serono) wird zur Hypophysensuppression zwischen Zyklustag 6 bis 9 begonnen. Die Oozytenentnahme wird 36 Stunden nach Verabreichung von Choriogonadotropin alpha (Ovidrel, EMD Serono) oder eines GnRH-Agonisten (Decapeptyl, Ferring) durchgeführt. , um die Oozytenreifung abzuschließen, sobald eine ausreichende Kohorte reifer Follikel identifiziert wurde. Am 3. oder 5. Tag nach der Oozytenentnahme werden maximal 2 Embryonen transferiert. Die Serum-Beta-hCG-Messung wird 17 Tage nach der Oozytenentnahme durchgeführt und bei positivem Ergebnis wird die klinische Schwangerschaft alle 2 Wochen ab der 6. Schwangerschaftswoche bis zur 12. Schwangerschaftswoche bestätigt.

Rekrutierung und Randomisierung: Die Rekrutierung erfolgt und die Einverständniserklärung wird zum Zeitpunkt der Behandlungseinwilligung eingeholt. Die Teilnehmer werden zum Zeitpunkt der Rekrutierung mittels nummerierter, versiegelter Umschläge randomisiert, um entweder 17-beta-Östradiol 3 mg PO/PV BID plus mikronisiertes Progesteron 200 mg PV TID (Behandlungsgruppe) oder mikronisiertes Progesteron allein (Kontrollgruppe) für Luteal zu erhalten Unterstützung ab dem Tag nach der Eizellentnahme. 17-beta-Estradiol wird bis zum Zeitpunkt des Schwangerschaftstests und, wenn β-hCG positiv ist, bis zur 6. Schwangerschaftswoche (insgesamt 4 Wochen) verabreicht. Progesteron wird bis zum Zeitpunkt des Schwangerschaftstests und, wenn β-hCG positiv ist, bis zur 10. Schwangerschaftswoche (insgesamt 8 Wochen) verabreicht. Es wird keine Verblindung für die Gruppenzuteilung und kein Placebo geben. Den Probanden wird vor der Datenanalyse eine eindeutige Probandennummer zugewiesen, um die Verwendung von identifizierenden Informationen zu vermeiden. Die Daten werden unter Verwendung eines standardisierten Patientendatenformulars in einer sicheren computergestützten Datenbank gesammelt.

Ergebnisse: Das primäre Ergebnis ist eine klinische Schwangerschaft, definiert als das Vorhandensein einer fötalen Herzaktivität im Ultraschall bei oder nach der 6. Schwangerschaftswoche. Zu den sekundären Ergebnissen gehören die anhaltende Schwangerschaftsrate (Anzahl klinischer Schwangerschaften im Ultraschall, die über die 12. Schwangerschaftswoche hinaus andauern/Anzahl klinischer Schwangerschaften), Implantationsrate (Anzahl klinischer Schwangerschaften/Anzahl übertragener Embryonen), Östradiol- und Progesteronkonzentration im Lutealphasenserum (durchgeführt an der Eizelle Abruf, 10 Tage nach Abruf und zum Zeitpunkt des Serumschwangerschaftstests, d. h. 17 Tage nach Abruf), Fehlgeburtsrate (Anzahl der Fehlgeburten vor 20 Wochen/Anzahl der klinischen Schwangerschaften) und Eileiterschwangerschaftsrate (Anzahl der Eileiterschwangerschaften im Ultraschall). /Anzahl klinischer Schwangerschaften).

Datenanalyse: Deskriptive Analysen werden unter Verwendung von SPSS-Software (IBM Corp., Version 22) durchgeführt. Assoziationen zwischen kategorialen Variablen werden mit einer Kombination aus Chi-Quadrat- und Fisher's Exact-Tests analysiert. Assoziationen zwischen kontinuierlichen Variablen werden mit einer Kombination aus unabhängigen Stichproben-t-Tests und logistischer Regression analysiert.

Berechnung der Stichprobengröße: Basierend auf einer Berechnung der Stichprobengröße mit Annahmen von ß = 80 %, α = 0,05 und einer Effektgröße von 25 % bei der klinischen Schwangerschaftsrate müssen insgesamt 506 Probanden (253 pro Arm) rekrutiert werden. Dies ist innerhalb dieses Zentrums über einen Zeitraum von zwei Jahren oder weniger möglich, basierend auf der aktuellen Anzahl von stimulierten Zyklen pro Jahr von 360 und einer hohen Compliance-Rate und Patienteninteresse an der Studie.