Wsparcie estradiolu w fazie lutealnej w cyklach zapłodnienia in vitro / wewnątrzcytoplazmatycznego wstrzykiwania nasienia

Tło:

Powszechnie wiadomo, że faza lutealna jest upośledzona w cyklach IVF z użyciem analogów GnRH. Stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH skutkuje zmniejszeniem produkcji estrogenów i progesteronu, skróceniem fazy lutealnej oraz upośledzeniem wydzielania endogennych gonadotropin w wyniku uporczywej supresji przysadki. Chociaż korzyści ze wspomagania progesteronem podczas fazy lutealnej cyklu IVF są dobrze znane, rola wspomagania estrogenem podczas fazy lutealnej jest mniej jasna.

Ciałko żółte wytwarza zarówno progesteron, jak i estradiol, wspierając endometrium w celu zagnieżdżenia. Estrogen wytwarzany podczas fazy lutealnej moduluje stężenie receptorów progesteronu w wydzielniczym endometrium, starając się utrzymać wystarczające stężenie receptorów do stymulacji progesteronem. Stewart i in. podkreślili znaczenie stężenia estradiolu w surowicy w fazie lutealnej po zaobserwowaniu znaczącej różnicy w stężeniu estradiolu w surowicy w fazie lutealnej między cyklami zapłodnienia i bez zapłodnienia. Ta obserwacja wydaje się być prawdziwa również u pacjentów poddawanych IVF. Shahara i in. wykazali, że nie tylko bezwzględny poziom estradiolu, ale także wielkość spadku estradiolu (mierzona stosunkiem szczytowego estradiolu w czasie podawania hCG do estradiolu w połowie lutei) była predykatorem sukcesu IVF. Badania te potwierdzają pogląd, że suplementacja estradiolem w fazie lutealnej może być ważna dla implantacji i sukcesu IVF.

Badania oceniające wpływ suplementacji estradiolem fazy lutealnej przyniosły sprzeczne wyniki. W małym randomizowanym, kontrolowanym badaniu (RCT) przeprowadzonym przez Farhi i wsp., pacjentki IVF otrzymujące zarówno doustny estradiol, jak i dopochwowe wspomaganie fazy lutealnej osiągnęły wyższy kliniczny odsetek ciąż i implantacji niż pacjentki otrzymujące sam progesteron dopochwowo. Łukaszuk i in. potwierdzili te wyniki i stwierdzili, że najbardziej znacząca korzyść wystąpiła przy najwyższej podanej dawce estradiolu (6 mg). Elgindy i in. zaobserwowali korelację między stężeniem estradiolu w środkowej fazie lutealnej a klinicznymi wskaźnikami ciąż u pacjentek otrzymujących doustnie 6 mg estradiolu15. Podobne korzyści ze wsparcia fazy lutealnej estradiolem wykazano zarówno w preparatach dopochwowych, jak i przezskórnych.

I odwrotnie, wiele starszych badań nie wykazało korzyści płynących ze wspomagania estradiolem fazy lutealnej w cyklach IVF. Lin i wsp. w badaniu z randomizacją obejmującym 402 pacjentów poddawanych IVF nie stwierdzili korzyści z doustnego podawania estradiolu w fazie lutealnej. Odkrycie to zostało poparte badaniami dotyczącymi preparatów dopochwowych i przezskórnych wspomagających fazę lutealną estradiolu. Niedawna metaanaliza również nie wykazała statystycznie istotnej korzyści podawania estradiolu w fazie lutealnej na wyniki IVF, chociaż wspólny iloraz szans wynosił 1,18 (95% CI: 0,98; 1,41) przy wartości p 0,07. Zaobserwowano znaczną heterogeniczność między włączonymi badaniami, a autorzy przyznają, że potrzeba większej liczby RCT na dużą skalę, aby odpowiednio odpowiedzieć na to pytanie.

Od czasu przeprowadzenia tych prób nastąpiła znaczna zmiana od długiej stymulacji agonistą GnRH do krótkiego protokołu stosowania antagonisty GnRH. Wszystkie z wyjątkiem trzech badań dotyczących wsparcia estradiolu w fazie lutealnej koncentrowały się na cyklach IVF przy użyciu starych protokołów agonistów GnRH, biorąc pod uwagę częstotliwość ich stosowania. Nieliczne badania z zastosowaniem protokołów antagonistów GnRH nie wykazały korzyści ze wspomagania fazą lutealną estradiolem, ale badania te były prowadzone na niewielką skalę (łącznie n=426) lub nie przedstawiały istotnych wyników, takich jak odsetek ciąż klinicznych. Zarówno agoniści, jak i antagoniści GnRH hamują wytwarzanie gonadotropin przez przysadkę i prowadzą do niedoboru fazy lutealnej. Wydaje się, że antagoniści GnRH sprzyjają przedwczesnej luteolizie, powodując skrócenie długości fazy lutealnej i ostatecznie zmniejszając odsetek ciąż. Biorąc pod uwagę częstotliwość, z jaką te protokoły są obecnie stosowane w IVF, bardzo potrzebne są badania na dużą skalę, aby zająć się rolą suplementacji fazy lutealnej estradiolem.

Dobrze wiadomo, że faza lutealna w cyklach IVF z użyciem analogów GnRH jest zagrożona i wymagana jest jakaś forma wspomagania fazy lutealnej. Istnieją przekonujące dowody na poparcie stosowania progesteronu w fazie lutealnej, ale rola estradiolu pozostaje kontrowersyjna. Większość istniejących badań jest niewielkich rozmiarów i nie ma wystarczającej mocy. Istnieje niewiele badań określających rolę suplementacji estrogenów w cyklach IVF antagonisty GnRH. Ten dobrze zasilony RCT odpowie na to ważne pytanie kliniczne.

Metody:

Projekt: To jest jednoośrodkowe RCT, przeprowadzone w ONE Fertility Burlington.

Kryteria włączenia: Wskazania do IVF/ICSI obejmują czynnik męski, zmniejszoną rezerwę jajnikową, czynnik jajowodowy, zaburzenia owulacji i niewyjaśnioną niepłodność. Wiek kobiety będzie wynosił 42 lata lub mniej.

Protokół IVF: Krótki protokół z antagonistą GnRH będzie stosowany u wszystkich pacjentów. Począwszy od 3 dnia cyklu stymulacja jajników będzie prowadzona przy użyciu kombinacji rekombinowanego hormonu folikulotropowego (FSH) (Puregon, Ferring lub; Gonal-F, EMD Serono), leków naśladujących działanie hormonu luteinizującego (LH), czyli rekombinowanego ludzkiego choriogonadotropina (hCG, Ferring) i/lub leki zawierające zarówno FSH, jak i LH (Menopur, Ferring). Leki będą dawkowane zgodnie z diagnozą pacjentki i pomiarami rezerwy jajnikowej. Rozwój pęcherzyków będzie monitorowany za pomocą seryjnych ultrasonografii przezpochwowych oraz stężeń estradiolu, progesteronu i LH w surowicy. Antagonista GnRH (Orgalutran, EMD Serono) zostanie rozpoczęty w celu zahamowania czynności przysadki między 6. , do zakończenia dojrzewania oocytów po zidentyfikowaniu wystarczającej kohorty dojrzałych pęcherzyków. Maksymalnie 2 zarodki zostaną przeniesione 3 lub 5 dnia po pobraniu oocytów. Pomiar stężenia beta hCG w surowicy zostanie wykonany 17 dni po pobraniu komórki jajowej, a jeśli wynik będzie dodatni, kliniczna ciąża zostanie potwierdzona co 2 tygodnie, począwszy od 6. tygodnia ciąży do 12. tygodnia ciąży.

Rekrutacja i randomizacja: Rekrutacja będzie miała miejsce, a świadoma zgoda zostanie uzyskana w momencie wyrażenia zgody na leczenie. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w czasie rekrutacji za pomocą ponumerowanych, zapieczętowanych kopert, aby otrzymać albo 17-beta estradiol 3 mg PO/PV BID plus mikronizowany progesteron 200 mg PV TID (grupa leczona) albo sam mikronizowany progesteron (grupa kontrolna) na luteal wsparcie rozpoczynające się następnego dnia po pobraniu komórki jajowej. Podawanie 17-beta estradiolu będzie kontynuowane do czasu wykonania testu ciążowego, aw przypadku dodatniego wyniku β-hCG do 6 tygodnia ciąży (łącznie 4 tygodnie). Progesteron będzie kontynuowany do czasu wykonania testu ciążowego, a jeśli β-hCG jest dodatni, do 10 tygodnia ciąży (łącznie 8 tygodni). Nie będzie zaślepienia przydziału do grup ani placebo. Uczestnikom zostanie przydzielony niepowtarzalny numer podmiotu przed analizą danych, aby uniknąć wykorzystania jakichkolwiek informacji identyfikujących. Dane będą gromadzone przy użyciu standardowego formularza danych pacjenta w bezpiecznej skomputeryzowanej bazie danych.

Wyniki: Pierwszorzędowym wynikiem jest ciąża kliniczna, zdefiniowana jako obecność czynności serca płodu w USG w 6 tygodniu ciąży lub później. Drugorzędowe wyniki obejmują odsetek trwających ciąż (liczba ciąż klinicznych w badaniu ultrasonograficznym trwających dłużej niż 12 tygodni ciąży/liczba ciąż klinicznych), wskaźnik implantacji (liczba ciąż klinicznych/liczba przeniesionych zarodków), stężenie estradiolu i progesteronu w surowicy w fazie lutealnej (wykonywane w komórce jajowej pobraniu, 10 dni po pobraniu oraz w momencie wykonania testu ciążowego z surowicy, tj. 17 dni po pobraniu), odsetek poronień (liczba poronień przed 20. tygodniem/liczba ciąż klinicznych) oraz odsetek ciąż pozamacicznych (liczba ciąż pozamacicznych w USG /liczba ciąż klinicznych).

Analiza danych: Analizy opisowe zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPSS (IBM Corp., wersja 22). Powiązania między zmiennymi kategorialnymi zostaną przeanalizowane przy użyciu kombinacji testów chi-kwadrat i dokładnego testu Fishera. Powiązania między zmiennymi ciągłymi zostaną przeanalizowane przy użyciu kombinacji niezależnych testów t-próby i regresji logistycznej.

Obliczanie wielkości próby: Na podstawie obliczeń wielkości próby przy założeniach ß = 80%, α = 0,05 i wielkości efektu 25% w klinicznym odsetku ciąż, trzeba będzie zrekrutować łącznie 506 pacjentek (253 na ramię). Jest to wykonalne w tym ośrodku przez okres dwóch lat lub krótszy, w oparciu o obecną liczbę stymulowanych cykli rocznie wynoszącą 360 oraz wysoki wskaźnik zgodności i zainteresowania pacjentów badaniem.