체외 수정/세포질 내 정자 주입 주기를 위한 황체기 에스트라디올 지원

배경:

GnRH 유사체를 사용하는 IVF 주기에서 황체기가 손상된다는 것은 잘 알려져 있습니다. GnRH 작용제 또는 길항제를 사용하면 에스트로겐 및 프로게스테론 생성 감소, 황체기 길이 감소, 지속적인 뇌하수체 억제로 인한 내인성 성선 자극 호르몬 분비 장애가 발생합니다. IVF 주기의 황체기 동안 프로게스테론 지원의 이점은 잘 확립되어 있지만 황체기 동안 에스트로겐 지원의 역할은 덜 명확합니다.

황체는 착상을 위한 자궁내막을 지지하는 프로게스테론과 에스트라디올을 생산합니다. 황체기 동안 생성된 에스트로겐은 프로게스테론 자극을 위한 충분한 수용체 농도를 유지하기 위해 분비성 자궁내막 내의 프로게스테론 수용체 농도를 조절합니다. 스튜어트 외. 임신 주기와 비수태 주기 사이에 중황체 혈청 에스트라디올 농도의 유의한 차이를 관찰한 후 황체기 혈청 에스트라디올 농도의 중요성을 강조했습니다. 이 관찰은 IVF를 겪고 있는 환자들에게도 사실인 것으로 보입니다. Shaharaet al. 절대 에스트라디올 수치뿐만 아니라 에스트라디올 감소의 크기(hCG 투여 시 피크 에스트라디올과 중간 황체 에스트라디올의 비율로 측정됨)가 IVF 성공을 예측할 수 있음을 입증했습니다. 이러한 연구는 황체기 에스트라디올 보충이 이식 및 IVF 성공에 중요할 수 있다는 생각을 뒷받침합니다.

황체기 에스트라디올 보충의 효과를 조사한 연구는 상충되는 결과를 낳았습니다. Farhi 등의 소규모 무작위 통제 시험(RCT)에서 경구 에스트라디올과 질 프로게스테론 황체기 지원을 모두 받은 IVF 환자는 질 프로게스테론만 받은 환자보다 더 높은 임상 임신 및 착상률을 달성했습니다. Lukaszuk et al. 이러한 결과를 확인하고 가장 중요한 이점이 최고 용량의 에스트라디올 투여(6mg)에서 발생했음을 발견했습니다. Elgindyet al. 6mg의 경구용 에스트라디올을 투여받은 환자에서 중기 황체 혈청 에스트라디올 농도와 임상 임신율 사이의 상관관계를 관찰했습니다15. 황체기 에스트라디올 지원의 유사한 이점이 질 및 경피 제형 모두에서 입증되었습니다.

반대로, 여러 이전 연구에서는 IVF 주기에서 황체기 에스트라디올 지원의 이점을 입증하지 못했습니다. Lin 등은 IVF를 받는 402명의 환자의 RCT에서 황체기 경구 에스트라디올의 이점을 발견하지 못했습니다. 이 발견은 황체기 에스트라디올 지원의 질 및 경피 제형을 모두 조사한 연구에 의해 뒷받침되었습니다. 최근의 메타 분석에서도 IVF 결과에 대한 황체기 에스트라디올 투여의 통계적으로 유의미한 이점을 입증하지 못했지만 공통 교차비는 p 값이 0.07인 1.18(95% CI: 0.98, 1.41)이었습니다. 포함된 연구 간에 상당한 이질성이 관찰되었으며 저자는 이 문제를 적절하게 해결하기 위해 더 많은 대규모 RCT가 필요함을 인정합니다.

이러한 시험이 수행된 이후로 긴 GnRH 작용제 자극에서 짧은 프로토콜 GnRH 길항제 사용으로 주요 이동이 있었습니다. 황체기 에스트라디올 지원에 대한 연구 중 3개를 제외한 모든 연구는 적용 빈도가 주어진 오래된 GnRH 작용제 프로토콜을 사용하는 IVF 주기에 초점을 맞췄습니다. GnRH 길항제 프로토콜을 사용한 소수의 연구는 황체기 에스트라디올 지원의 이점을 보여주지 않았지만 이러한 연구는 규모가 작았거나(총 n=426) 임상 임신율과 같은 중요한 결과에 대해 보고하지 못했습니다. GnRH 작용제와 길항제는 모두 뇌하수체 성선 자극 호르몬 생성을 억제하여 황체기 결핍을 유발합니다. GnRH 길항제는 조기 황체 용해를 촉진하여 황체기 길이를 감소시키고 궁극적으로 임신율을 감소시키는 것으로 보입니다. 이러한 프로토콜이 현재 IVF에서 사용되는 빈도를 감안할 때 에스트라디올 황체기 보충의 역할을 다루기 위해서는 대규모 연구가 크게 필요합니다.

GnRH 유사체를 사용하는 IVF 주기의 황체기가 손상되고 어떤 형태의 황체기 지원이 필요하다는 것은 잘 알려져 있습니다. 황체기 프로게스테론의 사용을 뒷받침하는 설득력 있는 증거가 존재하지만 에스트라디올의 역할은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다. 기존 연구의 대부분은 규모가 작고 충분한 검정력이 부족합니다. GnRH 길항제 IVF 주기에서 에스트로겐 보충의 역할을 결정하기 위한 연구는 거의 없습니다. 이 강력한 RCT는 이 중요한 임상 질문을 다룰 것입니다.

행동 양식:

디자인: 이것은 ONE Fertility Burlington에서 수행된 단일 센터 RCT입니다.

포함 기준: IVF/ICSI에 대한 적응증에는 남성 요인, 난소 예비력 감소, 난관 요인, 배란 ​​기능 장애 및 설명되지 않는 불임이 포함됩니다. 여성 연령은 42세 이하입니다.

IVF 프로토콜: 짧은 GnRH 길항제 프로토콜이 모든 환자에게 사용됩니다. 주기 3일째부터 난소 자극은 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)(Puregon, Ferring 또는; Gonal-F, EMD Serono), 황체 형성 호르몬(LH) 활동을 모방하는 약물, 즉 재조합 인간의 조합을 사용하여 수행됩니다. choriogonadotropin(hCG, Ferring) 및/또는 FSH와 LH를 모두 포함하는 약물(Menopur, Ferring). 약물은 환자의 진단 및 난소예비력 측정에 따라 투약됩니다. 난포 발달은 일련의 경질 초음파, 혈청 에스트라디올, 프로게스테론 및 LH 농도로 모니터링됩니다. 주기 6일에서 9일 사이에 뇌하수체 억제를 위해 GnRH 길항제(Orgalutran, EMD Serono)가 시작됩니다. 난모세포 회수는 choriogonadotropin alpha(Ovidrel, EMD Serono) 또는 GnRH 작용제(Decapeptyl, Ferring) 투여 후 36시간 후에 수행됩니다. , 성숙한 여포의 충분한 코호트가 확인되면 난자 성숙을 완료합니다. 난자 채취 후 3일 또는 5일에 최대 2개의 배아를 이식합니다. 난자 채취 후 17일째 혈청 베타 hCG 측정을 실시하고, 양성이면 임신 6주부터 임신 12주까지 매 2주마다 임상임신을 확인한다.

모집 및 무작위화: 모집이 발생하고 치료 동의 시점에 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 참가자는 번호가 매겨지고 밀봉된 봉투를 통해 모집 시점에 무작위로 배정되어 17-베타 에스트라디올 3mg PO/PV BID와 미분화 프로게스테론 200mg PV TID(치료군) 또는 황체용 미분화 프로게스테론 단독(대조군)을 받습니다. 난자 채취 다음날부터 지원. 17-베타 에스트라디올은 임신 검사 때까지 계속되며, β-hCG가 양성이면 임신 6주(총 4주)까지 계속됩니다. 프로게스테론은 임신 검사 때까지, 그리고 β-hCG가 양성이면 임신 10주(총 8주)까지 계속됩니다. 그룹 할당에 대한 눈가림이나 위약은 없을 것입니다. 식별 정보의 사용을 피하기 위해 데이터 분석 전에 피험자에게 고유한 피험자 번호가 할당됩니다. 데이터는 안전한 컴퓨터 데이터베이스에서 표준화된 환자 데이터 양식을 사용하여 수집됩니다.

결과: 주요 결과는 임신 6주 또는 그 이후에 초음파에서 태아 심장 활동의 존재로 정의되는 임상 임신입니다. 2차 결과에는 진행 중인 임신율(임신 12주 이상 지속되는 초음파 임상 임신 수/임상 임신 수), 착상률(임상 임신 수/이식된 배아 수), 황체기 혈청 에스트라디올 및 프로게스테론 농도(난모세포에서 수행됨)가 포함됩니다. 검색, 검색 후 10일 및 혈청 임신 검사 시, 즉 검색 후 17일), 유산율(20주 이전 유산 수/임상 임신 수) 및 자궁외 임신율(초음파상 자궁외 임신 수) /임상 임신 수).

데이터 분석: 기술 분석은 SPSS 소프트웨어(IBM Corp., 버전 22)를 사용하여 수행됩니다. 범주형 변수 간의 연관성은 카이제곱과 피셔의 정확 검정을 조합하여 분석합니다. 연속 변수 간의 연관성은 독립 샘플 t-테스트와 로지스틱 회귀의 조합을 사용하여 분석됩니다.

샘플 크기 계산: 임상 임신율에서 ß = 80%, α = 0.05 및 25%의 효과 크기를 가정한 샘플 크기 계산을 기반으로 총 506명의 피험자(팔당 253명)를 모집해야 합니다. 이는 연간 360회의 현재 자극 주기 수와 연구에 대한 높은 순응도 및 환자 관심도를 기준으로 2년 이하의 기간 동안 이 센터 내에서 실현 가능합니다.