Поддержка эстрадиола в лютеиновой фазе для экстракорпорального оплодотворения/циклов интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов

Задний план:

Хорошо известно, что лютеиновая фаза нарушается в циклах ЭКО с использованием аналогов ГнРГ. Использование агонистов или антагонистов ГнРГ приводит к снижению продукции эстрогена и прогестерона, уменьшению продолжительности лютеиновой фазы и нарушению секреции эндогенных гонадотропинов, вызванному стойкой гипофизарной супрессией. В то время как преимущества поддержки прогестероном во время лютеиновой фазы цикла ЭКО хорошо известны, роль поддержки эстрогена во время лютеиновой фазы менее ясна.

Желтое тело вырабатывает как прогестерон, так и эстрадиол для поддержки эндометрия при имплантации. Эстроген, вырабатываемый во время лютеиновой фазы, модулирует концентрацию рецепторов прогестерона в секреторном эндометрии, чтобы поддерживать достаточную концентрацию рецепторов для стимуляции прогестерона. Стюарт и др. подчеркнул важность концентрации эстрадиола в сыворотке лютеиновой фазы после наблюдения значительной разницы в концентрации эстрадиола в средней лютеиновой фазе между циклами зачатия и без зачатия. Это наблюдение справедливо и для пациентов, перенесших ЭКО. Шахара и др. продемонстрировали, что не только абсолютный уровень эстрадиола, но и величина снижения эстрадиола (измеряемая по отношению пикового эстрадиола во время введения ХГЧ к среднему лютеиновому эстрадиолу) предсказывали успех ЭКО. Эти исследования подтверждают идею о том, что добавление эстрадиола в лютеиновую фазу может иметь важное значение для успеха имплантации и ЭКО.

Исследования, изучающие влияние добавок эстрадиола в лютеиновую фазу, дали противоречивые результаты. В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), проведенном Farhi et al., пациентки с ЭКО, получавшие поддержку лютеиновой фазы как перорально эстрадиолом, так и вагинальным прогестероном, достигли более высоких показателей клинической беременности и имплантации, чем пациентки, получавшие только вагинальный прогестерон. Лукашук и др. подтвердили эти результаты и обнаружили, что наиболее значительный эффект наблюдался при введении самой высокой дозы эстрадиола (6 мг). Элгинди и др. наблюдали корреляцию между среднелютеиновой концентрацией эстрадиола в сыворотке и частотой наступления клинической беременности у пациенток, получавших перорально 6 мг эстрадиола15. Аналогичные преимущества поддержки лютеиновой фазы эстрадиолом были продемонстрированы как для вагинальных, так и для трансдермальных препаратов.

И наоборот, несколько более ранних исследований не смогли продемонстрировать преимущества поддержки лютеиновой фазы эстрадиолом в циклах ЭКО. Lin и соавт. в РКИ с участием 402 пациентов, перенесших ЭКО, не обнаружили пользы от перорального эстрадиола в лютеиновой фазе. Этот вывод был подтвержден исследованиями, в которых изучались как вагинальные, так и трансдермальные формы поддержки лютеиновой фазы эстрадиолом. Недавний метаанализ также не продемонстрировал статистически значимого преимущества введения эстрадиола в лютеиновую фазу для исходов ЭКО, хотя общее отношение шансов составило 1,18 (95% ДИ: 0,98, 1,41) со значением р 0,07. Между включенными исследованиями наблюдалась значительная неоднородность, и авторы признают, что для надлежащего решения этого вопроса необходимы более крупномасштабные РКИ.

С тех пор, как эти испытания были проведены, произошел значительный сдвиг от длительной стимуляции агонистами ГнРГ к использованию короткого протокола антагонистов ГнРГ. Все, кроме трех исследований поддержки эстрадиола в лютеиновой фазе, были сосредоточены на циклах ЭКО с использованием старых протоколов агонистов ГнРГ, учитывая частоту их применения. Несколько исследований с использованием протоколов антагонистов ГнРГ не продемонстрировали преимущества поддержки лютеиновой фазы эстрадиолом, но эти исследования были небольшими по масштабу (всего n = 426) или не сообщали о важных исходах, таких как частота клинической беременности. Как агонисты, так и антагонисты ГнРГ подавляют выработку гонадотропных гормонов гипофизом и приводят к дефициту лютеиновой фазы. Антагонисты ГнРГ, по-видимому, способствуют преждевременному лютеолизу, вызывая сокращение продолжительности лютеиновой фазы и, в конечном итоге, снижение частоты наступления беременности. Учитывая частоту, с которой эти протоколы в настоящее время используются в ЭКО, крайне необходимо крупномасштабное исследование для изучения роли добавок эстрадиола в лютеиновую фазу.

Хорошо известно, что лютеиновая фаза в циклах ЭКО с использованием аналогов ГнРГ нарушена, и требуется некоторая форма поддержки лютеиновой фазы. Существуют убедительные доказательства в поддержку использования прогестерона в лютеиновой фазе, но роль эстрадиола остается спорной. Большинство существующих исследований имеют небольшой размер и недостаточную мощность. Существует несколько исследований, чтобы определить роль добавок эстрогена в циклах ЭКО с антагонистами ГнРГ. Это мощное РКИ рассмотрит этот важный клинический вопрос.

Методы:

Дизайн: это одноцентровое РКИ, проведенное в ONE Fertility Burlington.

Критерии включения: Показания к ЭКО/ИКСИ включают мужской фактор, сниженный овариальный резерв, трубный фактор, овуляторную дисфункцию и необъяснимое бесплодие. Женский возраст будет 42 года или меньше.

Протокол ЭКО: Короткий протокол антагониста ГнРГ будет использоваться для всех пациентов. Начиная с 3-го дня цикла, стимуляция яичников будет проводиться с использованием комбинации рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (Пурегон, Ферринг или; Гонал-Ф, ЭМД Сероно), препаратов, имитирующих активность лютеинизирующего гормона (ЛГ), т.е. рекомбинантного человеческого хориогонадотропин (ХГЧ, Ферринг) и/или препараты, содержащие как ФСГ, так и ЛГ (Менопур, Ферринг). Лекарства будут дозироваться в соответствии с диагнозом пациентки и измерениями овариального резерва. Развитие фолликулов будет отслеживаться с помощью серии трансвагинальных ультразвуковых исследований и концентрации эстрадиола, прогестерона и ЛГ в сыворотке. Антагонист ГнРГ (Оргалутран, EMD Сероно) будет начат для подавления гипофиза между 6-м и 9-м днем ​​цикла. Извлечение ооцитов будет выполнено через 36 часов после введения хориогонадотропина альфа (Овидрел, EMD Сероно) или агониста ГнРГ (Декапептил, Ферринг). , для завершения созревания ооцитов после выявления достаточной когорты зрелых фолликулов. Максимум 2 эмбриона будут перенесены либо на 3-й, либо на 5-й день после забора ооцитов. Измерение бета-ХГЧ в сыворотке будет проводиться через 17 дней после забора ооцитов, и в случае положительного результата клиническая беременность будет подтверждаться каждые 2 недели, начиная с 6-й недели беременности и до 12-й недели беременности.

Набор и рандомизация: набор будет происходить, и информированное согласие будет получено во время согласия на лечение. Участники будут рандомизированы во время набора с помощью пронумерованных запечатанных конвертов для получения либо 17-бета-эстрадиола 3 мг перорально/инъекционно 2 раза в день плюс микронизированный прогестерон 200 мг PV трижды в день (группа лечения), либо только микронизированный прогестерон (контрольная группа) для лечения лютеиновой поддержка начинается на следующий день после забора ооцитов. Прием 17-бета-эстрадиола будет продолжаться до момента проведения теста на беременность и, если положительный результат на β-ХГЧ, до 6-й недели беременности (всего 4 недели). Прогестерон будет продолжаться до времени тестирования на беременность и, если β-ХГЧ положительный, до 10 недель беременности (всего 8 недель). Не будет слепого распределения по группам и плацебо. Субъектам будет присвоен уникальный номер субъекта до анализа данных, чтобы избежать использования какой-либо идентифицирующей информации. Данные будут собираться с использованием стандартизированной формы данных пациента в защищенной компьютеризированной базе данных.

Исходы. Первичным исходом является клиническая беременность, определяемая как наличие сердечной активности плода на УЗИ в сроке беременности 6 недель или позже. Вторичные исходы включают частоту продолжающейся беременности (количество клинических беременностей на УЗИ, продолжающихся после 12 недель гестации/количество клинических беременностей), частоту имплантации (количество клинических беременностей/количество перенесенных эмбрионов), концентрацию эстрадиола и прогестерона в сыворотке лютеиновой фазы (выполняется на ооцитах). извлечения, через 10 дней после извлечения и во время сывороточного теста на беременность, т. е. через 17 дней после извлечения), частоту выкидышей (количество невынашиваемых беременностей до 20 недель/количество клинических беременностей) и частоту внематочных беременностей (количество внематочных беременностей по данным УЗИ). /количество клинических беременностей).

Анализ данных: Описательный анализ будет выполняться с использованием программного обеспечения SPSS (IBM Corp., версия 22). Связи между категориальными переменными будут проанализированы с использованием комбинации критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера. Связи между непрерывными переменными будут проанализированы с использованием комбинации независимых выборочных t-тестов и логистической регрессии.

Расчет размера выборки: на основе расчета размера выборки с допущениями β = 80%, α = 0,05 и величиной эффекта 25% в клинической частоте наступления беременности необходимо набрать в общей сложности 506 субъектов (253 на группу). Это возможно в рамках этого центра в течение двухлетнего периода или менее, исходя из текущего количества циклов стимуляции в год, равного 360, и высокого уровня соблюдения требований и интереса пациентов к исследованию.