Lutealfas östradiolstöd för provrörsbefruktning/intracytoplasmatiska spermier injektionscykler

Bakgrund:

Det är väl etablerat att lutealfasen äventyras i IVF-cykler med GnRH-analoger. Användning av GnRH-agonister eller -antagonister resulterar i minskad produktion av östrogen och progesteron, en minskning av lutealfaslängden och försämrad endogen gonadotropinsekretion orsakad av ihållande hypofysuppression. Medan fördelarna med progesteronstöd under lutealfasen av en IVF-cykel är väl etablerade, är östrogenstödets roll under lutealfasen mindre tydlig.

Corpus luteum producerar både progesteron och östradiol som stöd för endometrium för implantation. Östrogen som produceras under lutealfasen modulerar koncentrationen av progesteronreceptorer i det sekretoriska endometriet i ett försök att upprätthålla tillräckliga receptorkoncentrationer för progesteronstimulering. Stewart et al. betonade vikten av koncentrationen av östradiol i serum i lutealfas efter att ha observerat en signifikant skillnad i koncentration av östradiol i midluteal serum mellan befruktning och icke-befruktningscykler. Denna observation verkar gälla även hos patienter som genomgår IVF. Shahara et al. visade att inte bara den absoluta östradiolnivån utan också storleken på östradiolnedgången (mätt som förhållandet mellan toppöstradiol vid tidpunkten för hCG-administrering och midluteal östradiol) var förutsägande för IVF-framgång. Dessa studier stödjer tanken att lutealfas östradioltillskott kan vara viktigt för implantation och IVF framgång.

Studier som undersöker effekten av tillskott av östradiol i lutealfas har gett motstridiga resultat. I en liten randomiserad, kontrollerad studie (RCT) av Farhi et al., uppnådde IVF-patienter som fick både oralt östradiol och vaginalt progesteron lutealfasstöd högre kliniska graviditets- och implantationsfrekvenser än patienter som fick vaginalt progesteron enbart. Lukaszuk et al. bekräftade dessa fynd och fann att den mest betydande fördelen inträffade vid den högsta dosen av östradiol som administrerats (6 mg). Elgindy et al. observerade en korrelation mellan koncentrationen av östradiol i mitten av lutealt serum och kliniska graviditetsfrekvenser hos patienter som fick 6 mg oralt östradiol15. Liknande fördelar med östradiolstöd i lutealfas har visats i både vaginala och transdermala formuleringar.

Omvänt har flera äldre studier misslyckats med att visa en fördel med lutealfas-östradiolstöd i IVF-cykler. Lin et al., i en RCT av 402 patienter som genomgick IVF, fann ingen fördel med lutealfas oralt östradiol. Detta fynd stöddes av studier som undersökte både vaginala och transdermala formuleringar av östradiolstöd i lutealfas. En färsk metaanalys visade inte heller någon statistiskt signifikant fördel med lutealfas-östradiol till IVF-resultat, även om den vanliga oddskvoten var 1,18 (95 % KI: 0,98, 1,41) med ett p-värde på 0,07. Betydande heterogenitet observerades mellan de inkluderade studierna och författarna medger att fler storskaliga RCT:er behövs för att på lämpligt sätt ta itu med denna fråga.

Sedan dessa försök gjordes har det skett en stor förändring från lång GnRH-agoniststimulering till användning av GnRH-antagonister med kort protokoll. Alla utom tre studier av östradiolstöd i lutealfas har fokuserat på IVF-cykler med användning av de gamla GnRH-agonistprotokollen givet frekvensen av deras applicering. De få studier som använder GnRH-antagonistprotokoll har inte visat en fördel med lutealfas-östradiolstöd men dessa studier har varit små i skala (totalt n=426) eller misslyckats med att rapportera om viktiga resultat såsom klinisk graviditetsfrekvens. Både GnRH-agonister och -antagonister undertrycker produktionen av hypofysgonadotropin och leder till brist på lutealfas. GnRH-antagonister verkar främja för tidig luteolys vilket orsakar en minskning av lutealfaslängden och i slutändan minskade graviditetsfrekvenser. Med tanke på den frekvens med vilken dessa protokoll nu används i IVF, behövs en storskalig studie i hög grad för att ta itu med rollen av östradiol lutealfas-tillskott.

Det är väl etablerat att lutealfasen i IVF-cykler som använder GnRH-analoger äventyras och någon form av lutealfasstöd krävs. Det finns övertygande bevis för att stödja användningen av progesteron i lutealfas men östradiols roll är fortfarande kontroversiell. De flesta av de befintliga studierna är små i storlek och saknar tillräcklig kraft. Det finns få studier för att bestämma rollen av östrogentillskott i GnRH-antagonist IVF-cykler. Denna väldrivna RCT kommer att ta itu med denna viktiga kliniska fråga.

Metoder:

Design: Detta är ett enda center RCT, utfört på ONE Fertility Burlington.

Inklusionskriterier: Indikationer för IVF/ICSI inkluderar manlig faktor, minskad ovariell reserv, tubal faktor, ovulatorisk dysfunktion och oförklarlig infertilitet. Kvinnans ålder kommer att vara 42 år eller yngre.

IVF-protokoll: Ett kort GnRH-antagonistprotokoll kommer att användas för alla patienter. Från och med cykeldag 3 kommer äggstocksstimulering att utföras med en kombination av rekombinant follikelstimulerande hormon (FSH) (Puregon, Ferring eller; Gonal-F, EMD Serono), mediciner som efterliknar luteiniserande hormon (LH) aktivitet, dvs rekombinant human koriogonadotropin (hCG, Ferring) och/eller läkemedel som innehåller både FSH och LH (Menopur, Ferring). Läkemedel kommer att doseras enligt patientens diagnos och äggstocksreservmått. Follikulär utveckling kommer att övervakas med seriella transvaginala ultraljud och serumkoncentrationer av östradiol, progesteron och LH. En GnRH-antagonist (Orgalutran, EMD Serono) kommer att påbörjas för hypofysuppression mellan cykeldag 6 till 9. Oocytåtervinning kommer att utföras 36 timmar efter administrering av koriogonadotropin alfa (Ovidrel, EMD Serono), eller en GnRH-agonist (Decapeptyl, Ferring) , för att fullborda oocytmognad när en tillräcklig kohort av mogna folliklar har identifierats. Maximalt 2 embryon kommer att överföras antingen dag 3 eller dag 5 efter oocythämtning. Serum beta-hCG-mätning kommer att utföras 17 dagar efter oocythämtning och, om den är positiv, kommer klinisk graviditet att bekräftas varannan vecka med början vid 6 veckors graviditet fram till 12 veckors graviditet.

Rekrytering och randomisering: Rekrytering kommer att ske och informerat samtycke kommer att erhållas vid tidpunkten för behandlingsmedgivande. Deltagarna kommer att randomiseras vid tidpunkten för rekryteringen genom numrerade, förseglade kuvert för att få antingen 17-beta östradiol 3 mg PO/PV BID plus mikroniserat progesteron 200 mg PV TID (behandlingsgrupp) eller mikroniserat progesteron enbart (kontrollgrupp) för luteal stöd med början dagen efter oocythämtning. 17-beta-östradiol kommer att fortsätta fram till tidpunkten för graviditetstestning och, om β-hCG är positivt, till 6 veckors graviditet (4 veckor totalt). Progesteron kommer att fortsätta fram till tidpunkten för graviditetstestning och, om β-hCG är positivt, fram till 10 veckors graviditet (totalt 8 veckor). Det kommer inte att finnas någon blindning för grupptilldelning och ingen placebo. Ämnen kommer att tilldelas ett unikt ämnesnummer före dataanalys för att undvika användningen av identifieringsinformation. Data kommer att samlas in med hjälp av ett standardiserat patientdataformulär i en säker datoriserad databas.

Resultat: Det primära resultatet är klinisk graviditet, definierad som närvaron av fostrets hjärtaktivitet på ultraljud vid eller efter 6 veckors graviditet. Sekundära utfall inkluderar pågående graviditetsfrekvens (antal kliniska graviditeter på ultraljud som fortsätter efter 12 veckors graviditet/antal kliniska graviditeter), implantationshastighet (antal kliniska graviditeter/antal överförda embryon), lutealfas serumöstradiol- och progesteronkoncentration (utförs vid oocyter) hämtning, 10 dagar efter hämtning, och vid tidpunkten för serumgraviditetstestning, d.v.s. 17 dagar efter hämtning), missfallsfrekvens (antal graviditetsförluster före 20 veckor/antal kliniska graviditeter) och frekvens av ektopiska graviditeter (antal ektopiska graviditeter på ultraljud /antal kliniska graviditeter).

Dataanalys: Beskrivande analyser kommer att utföras med SPSS-programvara (IBM Corp., version 22). Samband mellan kategoriska variabler kommer att analyseras med en kombination av Chi-square och Fishers Exact-test. Samband mellan kontinuerliga variabler kommer att analyseras med hjälp av en kombination av oberoende prov t-tester och logistisk regression.

Beräkning av provstorlek: Baserat på en provstorleksberäkning med antaganden om ß = 80 %, α = 0,05 och en effektstorlek på 25 % i klinisk graviditetsfrekvens, kommer totalt 506 försökspersoner (253 per arm) att behöva rekryteras. Detta är genomförbart inom detta center under en tvåårsperiod eller mindre, baserat på det nuvarande antalet stimulerade cykler per år på 360 och en hög grad av följsamhet och patientintresse för studien.