Suporte de estradiol em fase lútea para fertilização in vitro/ciclos de injeção intracitoplasmática de esperma

Fundo:

Está bem estabelecido que a fase lútea é comprometida em ciclos de fertilização in vitro usando análogos de GnRH. O uso de agonistas ou antagonistas de GnRH resulta em diminuição da produção de estrogênio e progesterona, diminuição da duração da fase lútea e secreção endógena prejudicada de gonadotrofina causada por supressão hipofisária persistente. Embora os benefícios do suporte de progesterona durante a fase lútea de um ciclo de fertilização in vitro estejam bem estabelecidos, o papel do suporte de estrogênio durante a fase lútea é menos claro.

O corpo lúteo produz progesterona e estradiol para dar suporte ao endométrio para implantação. O estrogênio produzido durante a fase lútea modula a concentração de receptores de progesterona dentro do endométrio secretor em um esforço para manter concentrações de receptores suficientes para estimulação de progesterona. Stewart e outros. destacou a importância da concentração sérica de estradiol na fase lútea após observar uma diferença significativa na concentração sérica de estradiol lúteo médio entre os ciclos de concepção e não concepção. Esta observação parece ser verdadeira também em pacientes submetidos a fertilização in vitro. Shahara et ai. demonstraram que, não apenas o nível absoluto de estradiol, mas também a magnitude do declínio do estradiol (medido pela proporção do pico de estradiol no momento da administração de hCG para o estradiol lúteo médio) foi preditivo do sucesso da fertilização in vitro. Esses estudos apóiam a ideia de que a suplementação de estradiol na fase lútea pode ser importante para a implantação e o sucesso da fertilização in vitro.

Estudos investigando o efeito da suplementação de estradiol na fase lútea produziram resultados conflitantes. Em um pequeno estudo randomizado e controlado (RCT) de Farhi et al., pacientes de fertilização in vitro recebendo estradiol oral e suporte de fase lútea vaginal com progesterona alcançaram taxas clínicas de gravidez e implantação mais altas do que pacientes que receberam apenas progesterona vaginal. Lukaszuk et ai. confirmaram esses achados e descobriram que o benefício mais significativo ocorreu na dose mais alta de estradiol administrada (6mg). Elgindy et ai. observaram uma correlação entre a concentração sérica de estradiol lúteo médio e as taxas de gravidez clínica em pacientes que receberam 6mg de estradiol oral15. Benefícios semelhantes do suporte de estradiol na fase lútea foram demonstrados em formulações vaginais e transdérmicas.

Por outro lado, vários estudos mais antigos falharam em demonstrar um benefício do suporte de estradiol na fase lútea em ciclos de fertilização in vitro. Lin et al., em um RCT de 402 pacientes submetidas a fertilização in vitro, não encontraram benefício do estradiol oral na fase lútea. Este achado foi apoiado por estudos que investigaram formulações vaginais e transdérmicas de suporte de estradiol na fase lútea. Uma meta-análise recente também não demonstrou um benefício estatisticamente significativo da administração de estradiol na fase lútea para os resultados da fertilização in vitro, embora a razão de chances comum fosse de 1,18 (IC de 95%: 0,98, 1,41) com um valor p de 0,07. Heterogeneidade significativa foi observada entre os estudos incluídos e os autores admitem que mais ECRs de grande escala são necessários para abordar adequadamente essa questão.

Desde que esses estudos foram realizados, houve uma grande mudança da estimulação longa com agonista de GnRH para o uso de protocolo curto de antagonista de GnRH. Todos, exceto três dos estudos de suporte de estradiol na fase lútea, focaram em ciclos de fertilização in vitro usando os antigos protocolos de agonistas de GnRH, dada a frequência de sua aplicação. Os poucos estudos usando protocolos de antagonistas de GnRH não mostraram um benefício do suporte de estradiol na fase lútea, mas esses estudos foram pequenos em escala (n total = 426) ou falharam em relatar resultados importantes, como taxa de gravidez clínica. Tanto os agonistas quanto os antagonistas de GnRH suprimem a produção de gonadotrofina hipofisária e levam a uma deficiência da fase lútea. Os antagonistas de GnRH parecem promover a luteólise prematura, causando uma redução na duração da fase lútea e, por fim, diminuindo as taxas de gravidez. Dada a frequência com que esses protocolos são usados ​​na fertilização in vitro, um estudo em larga escala é extremamente necessário para abordar o papel da suplementação de estradiol na fase lútea.

Está bem estabelecido que a fase lútea em ciclos de fertilização in vitro usando análogos de GnRH é comprometida e alguma forma de suporte à fase lútea é necessária. Existem evidências convincentes para apoiar o uso de progesterona na fase lútea, mas o papel do estradiol permanece controverso. A maioria dos estudos existentes é pequena em tamanho e carece de poder suficiente. Existem poucos estudos para determinar o papel da suplementação de estrogênio nos ciclos de fertilização in vitro com antagonista de GnRH. Este RCT bem desenvolvido abordará esta importante questão clínica.

Métodos:

Projeto: Este é um RCT de centro único, conduzido no ONE Fertility Burlington.

Critérios de inclusão: As indicações para FIV/ICSI incluem fator masculino, reserva ovariana diminuída, fator tubário, disfunção ovulatória e infertilidade inexplicável. A idade feminina será de 42 anos ou menos.

Protocolo de fertilização in vitro: Um protocolo curto de antagonista de GnRH será usado para todos os pacientes. Começando no dia 3 do ciclo, a estimulação ovariana será realizada usando uma combinação de hormônio folículo-estimulante recombinante (FSH) (Puregon, Ferring ou; Gonal-F, EMD Serono), medicamentos que mimetizam a atividade do hormônio luteinizante (LH), ou seja, humano recombinante coriogonadotrofina (hCG, Ferring) e/ou medicamentos contendo FSH e LH (Menopur, Ferring). As medicações serão dosadas de acordo com o diagnóstico da paciente e as medidas de reserva ovariana. O desenvolvimento folicular será monitorado com ultrassonografias transvaginais seriadas e as concentrações séricas de estradiol, progesterona e LH. Um antagonista de GnRH (Orgalutran, EMD Serono) será iniciado para supressão hipofisária entre o dia 6 ao 9 do ciclo. A recuperação de oócitos será realizada 36 horas após a administração de coriogonadotropina alfa (Ovidrel, EMD Serono) ou um agonista de GnRH (Decapeptyl, Ferring) , para completar a maturação do oócito, uma vez que uma coorte suficiente de folículos maduros tenha sido identificada. Um máximo de 2 embriões serão transferidos no dia 3 ou no dia 5 após a coleta do oócito. A medição sérica de beta hCG será realizada 17 dias após a coleta do oócito e, se positiva, a gravidez clínica será confirmada a cada 2 semanas, começando na 6ª semana de gestação até a 12ª semana de gestação.

Recrutamento e Randomização: O recrutamento ocorrerá e o consentimento informado será obtido no momento do consentimento do tratamento. As participantes serão randomizadas no momento do recrutamento por meio de envelopes numerados e selados para receber 17-beta estradiol 3 mg PO/PV BID mais progesterona micronizada 200 mg PV TID (grupo de tratamento) ou progesterona micronizada sozinha (grupo de controle) para lútea suporte a partir do dia seguinte à coleta do oócito. O 17-beta estradiol será continuado até o momento do teste de gravidez e, se o β-hCG for positivo, até 6 semanas de gestação (4 semanas no total). A progesterona será continuada até o momento do teste de gravidez e, se o β-hCG for positivo, até 10 semanas de gestação (8 semanas no total). Não haverá cegueira para alocação de grupo e nenhum placebo. Os indivíduos receberão um número de assunto exclusivo antes da análise de dados, a fim de evitar o uso de qualquer informação de identificação. Os dados serão coletados usando um formulário padronizado de dados do paciente em um banco de dados computadorizado seguro.

Desfechos: O desfecho primário é a gravidez clínica, definida como a presença de atividade cardíaca fetal na ultrassonografia a partir de 6 semanas de gestação. Os desfechos secundários incluem taxa de gravidez contínua (número de gestações clínicas na ultrassonografia continuando além de 12 semanas de gestação/número de gestações clínicas), taxa de implantação (número de gestações clínicas/número de embriões transferidos), concentração sérica de estradiol e progesterona na fase lútea (realizada no oócito recuperação, 10 dias após a recuperação e no momento do teste de gravidez sérico, ou seja, 17 dias após a recuperação), taxa de aborto espontâneo (número de perdas gestacionais antes de 20 semanas/número de gestações clínicas) e taxa de gravidez ectópica (número de gestações ectópicas na ultrassonografia /número de gestações clínicas).

Análise dos Dados: As análises descritivas serão realizadas utilizando o software SPSS (IBM Corp., Versão 22). Associações entre variáveis ​​categóricas serão analisadas usando uma combinação dos testes qui-quadrado e exato de Fisher. Associações entre variáveis ​​contínuas serão analisadas usando uma combinação de testes t de amostras independentes e regressão logística.

Cálculo do tamanho da amostra: com base em um cálculo do tamanho da amostra com suposições de ß = 80%, α = 0,05 e um tamanho de efeito de 25% na taxa de gravidez clínica, um total de 506 indivíduos (253 por braço) precisará ser recrutado. Isso é viável neste centro em um período de dois anos ou menos, com base no número atual de ciclos estimulados por ano de 360 ​​e uma alta taxa de adesão e interesse do paciente no estudo.