Prise en charge de l'œstradiol en phase lutéale pour les cycles de fécondation in vitro/injection intracytoplasmique de spermatozoïdes

Arrière plan:

Il est bien établi que la phase lutéale est compromise dans les cycles de FIV utilisant des analogues de la GnRH. L'utilisation d'agonistes ou d'antagonistes de la GnRH entraîne une diminution de la production d'œstrogène et de progestérone, une diminution de la durée de la phase lutéale et une altération de la sécrétion de gonadotrophine endogène causée par une suppression hypophysaire persistante. Alors que les avantages du soutien de la progestérone pendant la phase lutéale d'un cycle de FIV sont bien établis, le rôle du soutien des œstrogènes pendant la phase lutéale est moins clair.

Le corps jaune produit à la fois de la progestérone et de l'estradiol à l'appui de l'endomètre pour l'implantation. L'œstrogène produit pendant la phase lutéale module la concentration des récepteurs de la progestérone dans l'endomètre sécrétoire dans le but de maintenir des concentrations de récepteurs suffisantes pour la stimulation de la progestérone. Stewart et al. ont mis en évidence l'importance de la concentration sérique d'estradiol en phase lutéale après avoir observé une différence significative dans la concentration sérique d'estradiol médio-lutéale entre les cycles de conception et de non-conception. Cette observation semble également valable pour les patients subissant une FIV. Shahara et al. ont démontré que non seulement le niveau absolu d'estradiol, mais également l'ampleur du déclin de l'estradiol (mesuré par le rapport du pic d'estradiol au moment de l'administration de hCG à l'estradiol médio-lutéal) étaient prédictifs du succès de la FIV. Ces études soutiennent l'idée que la supplémentation en œstradiol en phase lutéale peut être importante pour le succès de l'implantation et de la FIV.

Les études portant sur l'effet de la supplémentation en œstradiol en phase lutéale ont produit des résultats contradictoires. Dans un petit essai contrôlé randomisé (ECR) mené par Farhi et al., les patientes de FIV recevant à la fois de l'œstradiol oral et de la progestérone vaginale pendant la phase lutéale ont obtenu des taux de grossesse clinique et d'implantation plus élevés que les patientes recevant de la progestérone vaginale seule. Lukaszuk et al. ont confirmé ces résultats et constaté que le bénéfice le plus significatif se produisait à la dose la plus élevée d'estradiol administrée (6 mg). Elgindy et al. ont observé une corrélation entre la concentration sérique d'œstradiol mi-lutéale et les taux de grossesse clinique chez les patientes recevant 6 mg d'œstradiol par voie orale15. Des avantages similaires du soutien de l'œstradiol en phase lutéale ont été démontrés dans les formulations vaginales et transdermiques.

À l'inverse, plusieurs études plus anciennes n'ont pas réussi à démontrer un avantage du soutien de l'œstradiol en phase lutéale dans les cycles de FIV. Lin et al., dans un ECR de 402 patients subissant une FIV, n'ont trouvé aucun avantage de l'estradiol oral en phase lutéale. Cette découverte a été étayée par des études portant à la fois sur des formulations vaginales et transdermiques de support d'œstradiol en phase lutéale. Une méta-analyse récente n'a pas non plus démontré de bénéfice statistiquement significatif de l'administration d'œstradiol en phase lutéale sur les résultats de la FIV, bien que le rapport de cotes commun soit de 1,18 (IC à 95 % : 0,98, 1,41) avec une valeur de p de 0,07. Une hétérogénéité significative a été observée entre les études incluses et les auteurs admettent que des ECR à plus grande échelle sont nécessaires pour répondre de manière appropriée à cette question.

Depuis que ces essais ont été réalisés, il y a eu un changement majeur de la stimulation longue des agonistes de la GnRH à l'utilisation des antagonistes de la GnRH à protocole court. Toutes les études sauf trois sur le support de l'œstradiol en phase lutéale se sont concentrées sur les cycles de FIV utilisant les anciens protocoles d'agonistes de la GnRH compte tenu de la fréquence de leur application. Les quelques études utilisant des protocoles d'antagonistes de la GnRH n'ont pas montré de bénéfice du soutien de l'estradiol en phase lutéale, mais ces études ont été à petite échelle (n total = 426) ou n'ont pas rendu compte de critères de jugement importants tels que le taux de grossesse clinique. Les agonistes et les antagonistes de la GnRH suppriment la production de gonadotrophine hypophysaire et conduisent à un déficit de la phase lutéale. Les antagonistes de la GnRH semblent favoriser la lutéolyse prématurée, entraînant une réduction de la durée de la phase lutéale et, en fin de compte, une diminution des taux de grossesse. Compte tenu de la fréquence à laquelle ces protocoles sont maintenant utilisés dans la FIV, une étude à grande échelle est grandement nécessaire pour aborder le rôle de la supplémentation en œstradiol en phase lutéale.

Il est bien établi que la phase lutéale dans les cycles de FIV utilisant des analogues de la GnRH est compromise et qu'une certaine forme de soutien de la phase lutéale est nécessaire. Des preuves convaincantes existent pour soutenir l'utilisation de la progestérone en phase lutéale, mais le rôle de l'estradiol reste controversé. La plupart des études existantes sont de petite taille et manquent de puissance suffisante. Peu d'études existent pour déterminer le rôle de la supplémentation en œstrogènes dans les cycles de FIV avec antagonistes de la GnRH. Cet ECR de grande puissance abordera cette importante question clinique.

Méthodes :

Conception : Il s'agit d'un ECR à centre unique, mené à ONE Fertility Burlington.

Critères d'inclusion : Les indications de la FIV/ICSI comprennent le facteur masculin, la réserve ovarienne diminuée, le facteur tubaire, le dysfonctionnement ovulatoire et l'infertilité inexpliquée. L'âge des femmes sera de 42 ans ou moins.

Protocole de FIV : Un court protocole d'antagoniste de la GnRH sera utilisé pour tous les patients. À partir du jour 3 du cycle, la stimulation ovarienne sera effectuée à l'aide d'une combinaison d'hormone folliculo-stimulante (FSH) recombinante (Puregon, Ferring ou ; Gonal-F, EMD Serono), de médicaments imitant l'activité de l'hormone lutéinisante (LH), c'est-à-dire humaine recombinante choriogonadotropine (hCG, Ferring) et/ou médicaments contenant à la fois de la FSH et de la LH (Menopur, Ferring). Les médicaments seront dosés en fonction du diagnostic de la patiente et des mesures de la réserve ovarienne. Le développement folliculaire sera surveillé avec des échographies transvaginales en série et les concentrations sériques d'œstradiol, de progestérone et de LH. Un antagoniste de la GnRH (Orgalutran, EMD Serono) sera instauré pour la suppression hypophysaire entre les jours 6 à 9 du cycle. La récupération des ovocytes sera effectuée 36 heures après l'administration de choriogonadotropine alpha (Ovidrel, EMD Serono) ou d'un agoniste de la GnRH (Decapeptyl, Ferring) , pour compléter la maturation des ovocytes une fois qu'une cohorte suffisante de follicules matures a été identifiée. Un maximum de 2 embryons seront transférés au jour 3 ou au jour 5 suivant le prélèvement des ovocytes. La mesure de la bêta hCG sérique sera effectuée 17 jours après le prélèvement des ovocytes et, si elle est positive, la grossesse clinique sera confirmée toutes les 2 semaines à partir de 6 semaines de gestation jusqu'à 12 semaines de gestation.

Recrutement et randomisation : Le recrutement aura lieu et le consentement éclairé sera obtenu au moment du consentement au traitement. Les participants seront randomisés au moment du recrutement au moyen d'enveloppes scellées numérotées pour recevoir soit du 17-bêta-estradiol 3 mg PO/PV BID plus de la progestérone micronisée 200 mg PV TID (groupe de traitement) ou de la progestérone micronisée seule (groupe témoin) pour le traitement lutéal prise en charge dès le lendemain du prélèvement des ovocytes. Le 17-bêta estradiol sera poursuivi jusqu'au moment du test de grossesse et, si la β-hCG est positive, jusqu'à 6 semaines de gestation (4 semaines au total). La progestérone sera poursuivie jusqu'au moment du test de grossesse et, si la β-hCG est positive, jusqu'à 10 semaines de gestation (8 semaines au total). Il n'y aura pas de mise en aveugle à l'attribution des groupes et pas de placebo. Les sujets se verront attribuer un numéro de sujet unique avant l'analyse des données afin d'éviter l'utilisation de toute information d'identification. Les données seront collectées à l'aide d'un formulaire de données patient standardisé dans une base de données informatisée sécurisée.

Résultats : Le principal résultat est la grossesse clinique, définie comme la présence d'une activité cardiaque fœtale à l'échographie à ou au-delà de 6 semaines de gestation. Les critères de jugement secondaires comprennent le taux de grossesse en cours (nombre de grossesses cliniques à l'échographie se poursuivant au-delà de 12 semaines de gestation/nombre de grossesses cliniques), le taux d'implantation (nombre de grossesses cliniques/nombre d'embryons transférés), la concentration sérique d'œstradiol et de progestérone en phase lutéale (réalisée au niveau de l'ovocyte). au prélèvement, 10 jours après le prélèvement, et au moment du test de grossesse sérique, soit 17 jours après le prélèvement), le taux de fausses couches (nombre de pertes de grossesse avant 20 semaines/nombre de grossesses cliniques) et le taux de grossesse extra-utérine (nombre de grossesses extra-utérines à l'échographie /nombre de grossesses cliniques).

Analyse des données : Des analyses descriptives seront effectuées à l'aide du logiciel SPSS (IBM Corp., version 22). Les associations entre les variables catégorielles seront analysées à l'aide d'une combinaison de tests du chi carré et du test exact de Fisher. Les associations entre les variables continues seront analysées à l'aide d'une combinaison de tests t d'échantillons indépendants et de régression logistique.

Calcul de la taille de l'échantillon : sur la base d'un calcul de la taille de l'échantillon avec des hypothèses de ß = 80 %, α = 0,05 et une taille d'effet de 25 % dans le taux de grossesse clinique, un total de 506 sujets (253 par bras) devront être recrutés. Ceci est réalisable dans ce centre sur une période de deux ans ou moins, sur la base du nombre actuel de cycles stimulés par an de 360 ​​et d'un taux élevé de conformité et d'intérêt des patients pour l'étude.