黄体期雌二醇支持体外受精/胞浆内精子注射周期

背景：

众所周知，在使用 GnRH 类似物的 IVF 周期中，黄体期受到损害。 使用 GnRH 激动剂或拮抗剂会导致雌激素和黄体酮的产生减少、黄体期长度缩短以及持续性垂体抑制引起的内源性促性腺激素分泌受损。 虽然在 IVF 周期的黄体期黄体酮支持的益处已得到充分证实，但黄体期雌激素支持的作用尚不清楚。

黄体产生黄体酮和雌二醇，以支持子宫内膜着床。 黄体期产生的雌激素调节分泌性子宫内膜内孕激素受体的浓度，以努力维持足够的受体浓度以刺激孕激素。 斯图尔特等人。在观察到受孕和非受孕周期之间黄体中期血清雌二醇浓度的显着差异后，强调了黄体期血清雌二醇浓度的重要性。 这一观察似乎也适用于接受 IVF 的患者。 沙哈拉等人。表明，不仅是绝对雌二醇水平，而且雌二醇下降的幅度（通过 hCG 给药时的峰值雌二醇与黄体中期雌二醇的比率来衡量）都可以预测 IVF 的成功。 这些研究支持黄体期补充雌二醇对着床和 IVF 成功可能很重要的观点。

调查黄体期雌二醇补充剂效果的研究产生了相互矛盾的结果。 在 Farhi 等人的一项小型随机对照试验 (RCT) 中，接受口服雌二醇和阴道黄体酮黄体期支持的 IVF 患者比仅接受阴道黄体酮的患者获得更高的临床妊娠率和着床率。 卢卡祖克等人。证实了这些发现并发现最显着的益处发生在最高剂量的雌二醇给药 (6mg) 时。 埃尔金迪等。观察到接受 6mg 口服雌二醇的患者黄体中期血清雌二醇浓度与临床妊娠率之间的相关性 15。 黄体期雌二醇支持的类似益处已在阴道和透皮制剂中得到证实。

相反，多项较早的研究未能证明 IVF 周期中黄体期雌二醇支持的益处。 Lin 等人在一项针对 402 名接受 IVF 患者的随机对照试验中，发现黄体期口服雌二醇没有益处。 这一发现得到了调查黄体期雌二醇支持的阴道和透皮制剂的研究的支持。 最近的一项荟萃​​分析也没有证明黄体期雌二醇给药对 IVF 结果有统计学上的显着益处，尽管常见比值比为 1.18（95% CI：0.98，1.41），p 值为 0.07。 在纳入的研究之间观察到显着的异质性，作者承认需要更多大规模的随机对照试验来适当地解决这个问题。

自从完成这些试验以来，已经从长期 GnRH 激动剂刺激到短期 GnRH 拮抗剂使用方案发生了重大转变。 除了三项关于黄体期雌二醇支持的研究外，所有研究都集中在使用旧的 GnRH 激动剂方案的 IVF 周期，因为它们的应用频率很高。 少数使用 GnRH 拮抗剂方案的研究并未显示黄体期雌二醇支持的益处，但这些研究规模较小（总 n = 426）或未能报告重要结果，如临床妊娠率。 GnRH 激动剂和拮抗剂均抑制垂体促性腺激素的产生并导致黄体期缺陷。 GnRH 拮抗剂似乎会促进过早的黄体溶解，导致黄体期长度缩短并最终降低妊娠率。 鉴于这些方案现在在 IVF 中使用的频率，非常需要进行大规模研究来解决雌二醇黄体期补充剂的作用。

众所周知，使用 GnRH 类似物的 IVF 周期中的黄体期受到损害，需要某种形式的黄体期支持。 有令人信服的证据支持使用黄体期黄体酮，但雌二醇的作用仍存在争议。 大多数现有研究规模较小，缺乏足够的力量。 很少有研究确定补充雌激素在 GnRH 拮抗剂 IVF 周期中的作用。 这项强有力的随机对照试验将解决这一重要的临床问题。

方法：

设计：这是一项单中心随机对照试验，在 ONE Fertility Burlington 进行。

纳入标准：IVF/ICSI适应症包括男性因素、卵巢储备功能减退、输卵管因素、排卵功能障碍和不明原因不孕。 女性年龄为 42 岁或以下。

IVF 方案：一个简短的 GnRH 拮抗剂方案将用于所有患者。 从周期第 3 天开始，将使用重组促卵泡激素 (FSH)（Puregon、Ferring 或；Gonal-F、EMD Serono）、模拟黄体生成素 (LH) 活性的药物，即重组人绒毛膜促性腺激素（hCG，Ferring）和/或同时含有 FSH 和 LH 的药物（Menopur，Ferring）。 药物将根据患者的诊断和卵巢储备测量来给药。 卵泡发育将通过一系列经阴道超声和血清雌二醇、黄体酮和 LH 浓度进行监测。 GnRH 拮抗剂（Orgalutran，EMD Serono）将在周期第 6 至 9 天之间开始用于抑制垂体。取卵将在给予绒毛膜促性腺激素 α（Ovidrel，EMD Serono）或 GnRH 激动剂（Decapeptyl，Ferring）后 36 小时进行, 一旦确定了足够的成熟卵泡队列，就可以完成卵母细胞的成熟。 取卵后第 3 天或第 5 天最多可移植 2 个胚胎。 血清 β hCG 测量将在取卵后 17 天进行，如果呈阳性，则从妊娠 6 周开始至妊娠 12 周每 2 周确认一次临床妊娠。

招募和随机化：将进行招募，并在同意治疗时获得知情同意。 参与者将在招募时通过编号的密封信封随机分配，接受 17-β 雌二醇 3 mg PO/PV BID 加微粉化黄体酮 200 mg PV TID（治疗组）或单独微粉化黄体酮（对照组）用于黄体支持从取卵后的第二天开始。 将继续使用 17-β 雌二醇直至进行妊娠试验，如果 β-hCG 呈阳性，则持续至妊娠 6 周（总共 4 周）。 黄体酮将持续使用直至妊娠测试，如果 β-hCG 呈阳性，则持续使用至妊娠 10 周（总共 8 周）。 分组分配不会设盲，也没有安慰剂。 在数据分析之前，受试者将被分配一个唯一的受试者编号，以避免使用任何识别信息。 将使用安全计算机化数据库中的标准化患者数据表收集数据。

结果：主要结果是临床妊娠，定义为在妊娠 6 周或之后超声显示胎儿心脏活动。 次要结果包括持续妊娠率（超声显示临床妊娠持续超过 12 周的临床妊娠数/临床妊娠数）、着床率（临床妊娠数/移植的胚胎数）、黄体期血清雌二醇和黄体酮浓度（在卵母细胞时进行）取卵、取卵后 10 天、血清妊娠试验时，即取卵后 17 天）、流产率（20 周前流产数/临床妊娠数）和异位妊娠率（超声异位妊娠数） /临床妊娠数）。

数据分析：将使用 SPSS 软件（IBM Corp.，版本 22）进行描述性分析。 分类变量之间的关联将使用卡方和 Fisher 精确检验的组合进行分析。 将使用独立样本 t 检验和逻辑回归的组合来分析连续变量之间的关联。

样本量计算：根据假设 ß = 80%、α = 0.05 和临床妊娠率效应量为 25% 的样本量计算，总共需要招募 506 名受试者（每组 253 名）。 根据目前每年 360 度的刺激周期数以及较高的依从率和患者对研究的兴趣，在两年或更短的时间内，这在该中心内是可行的。