HGGおよびLGG患者におけるトラメチニブと組み合わせたダブラフェニブによる第II相小児科研究

実験的：LGG コホート: ダブラフェニブとトラメチニブ

LGGコホートの参加者は、ダブラフェニブ（1日2回経口、体重と年齢に基づいて投与）とトラメチニブ（ダブラフェニブの最初の1日用量と組み合わせて1日1回経口、体重に基づいて投与）を受ける群に無作為に割り付けられた。

薬：ダブラフェニブ

ダブラフェニブは、50 mg および 75 mg のハードカプセルとして、および経口懸濁液用の 10 mg の分散錠剤として入手できました。 ダブラフェニブは、1日2回経口投与され、年齢と体重に基づいて投与された 12歳未満かつ16kg以上の患者には、ダブラフェニブカプセルまたは経口懸濁液用のダブラフェニブ分散錠のいずれかが投与されることになった（用量：5.25 mg/kg/日）。 12 歳以上、体重 19 kg 以上の患者には、ダブラフェニブ カプセルまたは経口懸濁液用のダブラフェニブ分散錠のいずれかを投与する（用量：4.5 mg/kg/日） 12 歳未満、16 kg 未満の患者には、ダブラフェニブ分散錠を投与する経口懸濁液（用量：5.25 mg/kg/日） 12 歳以上の患者

他の名前：

• DRB436

薬：トラメチニブ

トラメチニブは、0.5 mg および 2 mg のフィルムコーティング錠剤として、および経口溶液用のボトルに入った 5.0 mg 粉末として入手可能でした (90 ml の水で再構成後、0.05 mg/ml)。トラメチニブは、1 日 1 回、最初の 1 日用量と組み合わせて経口投与されました。ダブラフェニブの投与量は年齢と体重に基づいて決定されました。

忍耐

他の名前：

• TMT212

アクティブコンパレータ：LGG コホート: カルボプラチンとビンクリスチン

LGGコホートの参加者は、積極的な比較化学療法（カルボプラチンとビンクリスチン）を受けるように無作為に割り付けられた。 参加者は1コースの導入療法（10週間の化学療法と2週間の休息）を受け、その後8サイクルの維持化学療法を受けた。

薬：カルボプラチン

カルボプラチンは市販品として現地で供給され、各国の法的要件に準拠してラベルが貼られています。 カルボプラチンは、導入療法の 1 コース (10 週間の化学療法と 2 週間の休息) として投与され、その後 8 サイクルの維持化学療法が続きました。 各維持サイクルは 6 週間で、4 週間の化学療法と 2 週間の休息で構成されていました。

導入: 175 mg/m^2 をビンクリスチン投与と同じ日に、1 ～ 4 週目と 7 ～ 10 週目に毎週静脈内 (IV) 注入として投与 維持: 175 mg/m^2 を週 1 回の IV 注入として 60 分間かけて各サイクルの第 1 週から第 4 週に。

薬：ビンクリスチン

ビンクリスチンは市販されているものとして現地で供給され、各国の法的要件に従ってラベルが貼られていました。 ビンクリスチンは導入療法の 1 コース (10 週間の化学療法と 2 週間の休薬) として投与され、その後 8 サイクルの維持化学療法が行われました。

導入: 毎週の IV ボーラス注入として 1.5 mg/m^2 (小児の場合は 0.05 mg/kg)

メンテナンス: 毎週の IV ボーラス注入として 1.5 mg/m^2 (小児の場合は 0.05 mg/kg)

実験的：HGG コホート: ダブラフェニブとトラメチニブ

HGGコホートの参加者は、ダブラフェニブ（経口、1日2回、体重と年齢に基づいて投与）およびトラメチニブ（経口、1日1回、ダブラフェニブの最初の1日用量と組み合わせて、体重に基づいて投与）を受けた。

薬：ダブラフェニブ

ダブラフェニブは、50 mg および 75 mg のハードカプセルとして、および経口懸濁液用の 10 mg の分散錠剤として入手できました。 ダブラフェニブは、1日2回経口投与され、年齢と体重に基づいて投与された 12歳未満かつ16kg以上の患者には、ダブラフェニブカプセルまたは経口懸濁液用のダブラフェニブ分散錠のいずれかが投与されることになった（用量：5.25 mg/kg/日）。 12 歳以上、体重 19 kg 以上の患者には、ダブラフェニブ カプセルまたは経口懸濁液用のダブラフェニブ分散錠のいずれかを投与する（用量：4.5 mg/kg/日） 12 歳未満、16 kg 未満の患者には、ダブラフェニブ分散錠を投与する経口懸濁液（用量：5.25 mg/kg/日） 12 歳以上の患者

他の名前：

• DRB436

薬：トラメチニブ

トラメチニブは、0.5 mg および 2 mg のフィルムコーティング錠剤として、および経口溶液用のボトルに入った 5.0 mg 粉末として入手可能でした (90 ml の水で再構成後、0.05 mg/ml)。トラメチニブは、1 日 1 回、最初の 1 日用量と組み合わせて経口投与されました。ダブラフェニブの投与量は年齢と体重に基づいて決定されました。

忍耐

他の名前：

• TMT212

LGG コホート: 神経腫瘍学における反応評価 (RANO) 基準を使用した中央独立評価による全体的な奏効率 (ORR)

中央独立評価による RANO 基準に従って評価された、全体的に最も良好に確認された完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) を示した LGG コホートの参加者の割合。 95% 信頼区間 (CI) は、両側厳密二項法を使用して計算されました。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

HGG コホート: RANO 基準を使用した中央独立評価による全体的な奏効率 (ORR)

中央の独立した評価による RANO 基準に従って評価された、全体的に最良の確認された CR または PR を示した HGG コホートの参加者の割合。 95% CI は、両側正確二項法を使用して計算されました。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

LGG コホート: RANO 基準を使用した研究者評価による ORR

研究者による評価による RANO 基準に従って評価された、全体的に最良の CR または PR が確認された LGG コホートの参加者の割合。 95% CI は、両側正確二項法を使用して計算されました。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

LGG コホート: RANO 基準を使用した中央の独立評価による奏効期間 (DOR) のカプラン マイヤー推定値

RANO 基準に基づく、最初に記録された反応 (PR または CR) から疾患の進行または死亡までの時間。 信頼区間は、ブルックマイヤー クロウリー法を使用して推定されました。 進行も死亡もしていない患者、またはさらなる抗がん療法を受けた患者は、最後に適切な腫瘍評価を行った日に打ち切られた。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

LGG コホート: RANO 基準を使用した治験責任医師評価による奏効期間 (DOR) のカプラン・マイヤー推定値

RANO 基準に基づく、最初に記録された反応 (PR または CR) から疾患の進行または死亡までの時間。 信頼区間は、ブルックマイヤー クロウリー法を使用して推定されました。 進行も死亡もしていない患者、またはさらなる抗がん療法を受けた患者は、最後に適切な腫瘍評価を行った日に打ち切られた。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

LGG コホート: RANO 基準を使用した中央独立評価によるカプラン・マイヤー無増悪生存期間 (PFS)

無作為化の日から、RANO 基準を使用した中央の独立したレビュー評価による最初に記録された疾患の進行または何らかの原因による死亡の日までの時間。 信頼区間は、ブルックマイヤー クロウリー法を使用して推定されました。 進行も死亡もしていない患者、またはさらなる抗がん療法を受けた患者は、最後に適切な腫瘍評価を行った日に打ち切られた。

LGG コホート: RANO 基準を使用した研究者による評価によるカプラン・マイヤー無増悪生存期間 (PFS)

無作為化の日から、RANO 基準を使用した研究者の評価に従って最初に記録された疾患の進行または何らかの原因による死亡の日までの時間。 信頼区間は、ブルックマイヤー クロウリー法を使用して推定されました。 進行も死亡もしていない患者、またはさらなる抗がん療法を受けた患者は、最後に適切な腫瘍評価を行った日に打ち切られた。

LGG コホート: RANO 基準を使用した中央の独立した評価による応答までの時間 (TTR) のカプラン マイヤー推定値

RANO 基準を使用した中央の独立した評価による、無作為化から最初に文書化された CR または PR の反応までの時間。 CI は Brookmeyer Crowley 法を使用して推定されました。 事象のない患者は、最大追跡期間（疾患の進行または死亡があった場合）、または最後の腫瘍評価日のいずれかで打ち切られた。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

LGG コホート: RANO 基準を使用した治験責任医師評価による応答までの時間 (TTR) のカプラン マイヤー推定値

RANO 基準を使用した研究者の評価による、無作為化から最初に文書化された CR または PR の反応までの時間。 CI は Brookmeyer Crowley 法を使用して推定されました。 事象のない患者は、最大追跡期間（疾患の進行または死亡があった場合）、または最後の腫瘍評価日のいずれかで打ち切られた。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

LGG コホート: RANO 基準を使用した中央独立評価による臨床利益率 (CBR)

CRまたはPRの最良の全体的な反応、または24週間以上続く安定した疾患（SD）を示した参加者の割合。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

SD: 患者は CR、PR、または進行性疾患の資格がなく、ベースラインスキャンと比較して同量または低用量のコルチコステロイドで安定した非増強性 (T2/FLAIR) 病変があり、臨床的に安定した状態を示しています。

LGG コホート: RANO 基準を使用した治験医師の評価による臨床利益率 (CBR)

CRまたはPRの最良の全体的な反応、または24週間以上続く安定した疾患（SD）を示した参加者の割合。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

SD: 患者は CR、PR、または進行性疾患の資格がなく、ベースラインスキャンと比較して同量または低用量のコルチコステロイドで安定した非増強性 (T2/FLAIR) 病変があり、臨床的に安定した状態を示しています。

LGG コホート: カプラン マイヤーによる全生存期間 (OS) の推定

LGGコホートにおける初回投与から何らかの原因による死亡までの時間。 信頼区間は、ブルックマイヤー クロウリー法を使用して推定されました。 分析の打ち切り時点で患者の死亡がわかっていない場合、OSは最後の接触日で打ち切られた。

LGG コホート: 2 年間の OS の推定

OSは、LGGコホートにおける初回投与から何らかの原因による死亡までの時間として定義されました。 2 年間の Kaplan-Meier OS 推定値は、最長 2 年間 OS イベントが発生していない参加者の推定割合を表しています。 分析の打ち切り時点で患者の死亡がわかっていなかった場合、OSは最後の接触日で打ち切られた

HGG コホート: RANO 基準を使用した研究者評価による ORR

HGG コホートにおける ORR は、研究者の評価による RANO 基準に従って評価された、全体的に最も良好な CR または PR が確認された HGG コホートの参加者の割合として定義されます。 95% CI は、両側正確二項法を使用して計算されました。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

HGG コホート: RANO 基準を使用した中央の独立評価による奏効期間 (DOR) のカプラン・マイヤー推定値

RANO 基準を使用した中央の独立した評価による、最初に記録された反応 (PR または CR) から疾患の進行または死亡までの時間。 CI は Brookmeyer Crowley 法を使用して推定されました。 進行も死亡もしていない患者、またはさらなる抗がん療法を受けた患者は、最後に適切な腫瘍評価を行った日に打ち切られた。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

HGG コホート: RANO 基準を使用した治験責任医師評価による奏効期間 (DOR) のカプラン・マイヤー推定値

RANO 基準を使用した研究者の評価による、最初に記録された反応 (PR または CR) から疾患の進行または死亡までの時間。 CI は Brookmeyer Crowley 法を使用して推定されました。 進行も死亡もしていない患者、またはさらなる抗がん療法を受けた患者は、最後に適切な腫瘍評価を行った日に打ち切られた。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

HGG コホート: RANO 基準を使用した中央の独立した評価による無増悪生存期間 (PFS) のカプラン マイヤー推定値

研究治療の最初の投与日から、RANO基準を使用した中央独立レビュー評価による最初に記録された疾患進行の日または何らかの原因による死亡の日までの時間。 信頼区間は、ブルックマイヤー クロウリー法を使用して推定されました。 進行も死亡もしていない患者、またはさらなる抗がん療法を受けた患者は、最後に適切な腫瘍評価を行った日に打ち切られた。

HGG コホート: RANO 基準を使用した研究者の評価による無増悪生存期間 (PFS) のカプラン マイヤー推定値

研究治療の初回投与日から、RANO基準を使用した研究者の評価による最初に記録された疾患進行の日、または何らかの原因による死亡の日までの時間。 信頼区間は、ブルックマイヤー クロウリー法を使用して推定されました。 進行も死亡もしていない患者、またはさらなる抗がん療法を受けた患者は、最後に適切な腫瘍評価を行った日に打ち切られた。

HGG コホート: RANO 基準を使用した中央の独立した評価による応答までの時間 (TTR)

RANO 基準を使用した独立した評価による、治療の開始から最初に記録された CR または PR の反応までの時間。 CI は Brookmeyer Crowley 法を使用して推定されました。 事象のない患者は、最大追跡期間（疾患の進行または死亡があった場合）、または最後の腫瘍評価日のいずれかで打ち切られた。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

HGG コホート: RANO 基準を使用した研究者評価による応答までの時間 (TTR)

RANO 基準を使用した研究者の評価による、治療の開始から最初に記録された CR または PR の反応までの時間。 CI は Brookmeyer Crowley 法を使用して推定されました。 事象のない患者は、最大追跡期間（疾患の進行または死亡があった場合）、または最後の腫瘍評価日のいずれかで打ち切られた。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

HGG コホート: RANO 基準を使用した中央の独立した評価による臨床利益率 (CBR)

CRまたはPRの最良の全体的な反応、または24週間以上続く安定した疾患（SD）を示した参加者の割合。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

SD: 患者は CR、PR、または進行性疾患の資格がなく、ベースラインスキャンと比較して同量または低用量のコルチコステロイドで安定した非増強性 (T2/FLAIR) 病変があり、臨床的に安定した状態を示しています。

HGG コホート: RANO 基準を使用した治験医師の評価による臨床利益率 (CBR)

CRまたはPRの最良の全体的な反応、または24週間以上続く安定した疾患（SD）を示した参加者の割合。

CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。

PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。

SD: 患者は CR、PR、または進行性疾患の資格がなく、ベースラインスキャンと比較して同量または低用量のコルチコステロイドで安定した非増強性 (T2/FLAIR) 病変があり、臨床的に安定した状態を示しています。

HGG コホート: 全生存期間 (OS) のカプラン マイヤー推定値

LGGコホートにおける初回投与から何らかの原因による死亡までの時間。 信頼区間は、ブルックマイヤー クロウリー法を使用して推定されました。 分析の打ち切り時点で患者の死亡がわかっていない場合、OSは最後の接触日で打ち切られた。

トラメチニブ用 AUClast

薬物動態 (PK) パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 AUClast は、時間ゼロから最後の測定可能な濃度サンプリング時間 (tlast) までの曲線下面積 (AUC) です。

トラメチニブの Cmax

PK パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 Cmax は、単回投与後の最大血漿薬物濃度です。

トラメチニブのAUCtau

PK パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 AUCtau は、定常状態での投与間隔 (タウ) の終わりまでに計算された AUC です。

トラメチニブの Tmax

PK パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 Tmax は最大血漿濃度に達する時間です。 計算には、実際に記録されたサンプリング時間が考慮されました。

トラメチニブの T1/2

PK パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 T1/2 は排出半減期です

トラメチニブのCtrough

PK パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 Ctrough は投与前の血漿濃度です

ダブラフェニブおよびその代謝物（カルボキシ-ダブラフェニブ、デスメチル-ダブラフェニブ、ヒドロキシ-ダブラフェニブ）のAUClast

PK パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 AUClast は、時間ゼロから最後の測定可能な濃度サンプリング時間 (tlast) までの曲線下面積 (AUC) です。

ダブラフェニブおよびその代謝物（カルボキシ-ダブラフェニブ、デスメチル-ダブラフェニブ、ヒドロキシ-ダブラフェニブ）のCmax

PK パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 Cmax は、単回投与後の最大血漿薬物濃度です。

ダブラフェニブおよびその代謝物（カルボキシ-ダブラフェニブ、デスメチル-ダブラフェニブ、ヒドロキシ-ダブラフェニブ）のAUCtau

PK パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 AUCtau は、定常状態での投与間隔 (タウ) の終わりまでに計算された AUC です。

ダブラフェニブおよびその代謝物（カルボキシ-ダブラフェニブ、デスメチル-ダブラフェニブ、ヒドロキシ-ダブラフェニブ）のTmax

PK パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 Tmax は最大血漿濃度に達する時間です。 計算には、実際に記録されたサンプリング時間が考慮されました。

ダブラフェニブおよびその代謝物 (カルボキシ-ダブラフェニブ、デスメチル-ダブラフェニブ、ヒドロキシ-ダブラフェニブ) の T1/2

PK パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 T1/2 は排出半減期です

ダブラフェニブおよびその代謝物（カルボキシ-ダブラフェニブ、デスメチル-ダブラフェニブ、ヒドロキシ-ダブラフェニブ）の検索結果

PK パラメーターは、標準的なノンコンパートメント分析によって計算されました。 Ctrough は投与前の血漿濃度です

HGGおよびLGGコホート：嗜好性アンケート項目に基づくダブラフェニブ経口懸濁液の嗜好性：口をすすぐ前の薬剤の味

経口懸濁液用のダブラフェニブ分散錠を受け取った参加者は、小児用製剤のおいしさを評価するためのアンケートに回答しました。 参加者は薬を服用した後、水で洗い流す前に薬の味についてフィードバックを提供し、その経験を非常に良い、良い、良くも悪くもない、悪い、または非常に悪いと評価しました。 非常に良い、良い、良くも悪くもないという評価は、レポート目的でグループ化されました。

HGG および LGG コホート: 嗜好性アンケート項目に基づくトラメチニブ経口液の嗜好性: 口をすすぐ前の薬の味

トラメチニブ経口液を投与された参加者は、小児用製剤のおいしさを評価するためのアンケートに回答しました。 参加者は薬を服用した後、水で洗い流す前に薬の味についてフィードバックを提供し、その経験を非常に良い、良い、良くも悪くもない、悪い、または非常に悪いと評価しました。 非常に良い、良い、良くも悪くもないという評価は、レポート目的でグループ化されました。

HGG および LGG コホート: 嗜好性評価に基づくダブラフェニブ経口懸濁液の嗜好性: 薬剤を飲み込んだ後の後味

経口懸濁液用のダブラフェニブ分散錠を受け取った参加者は、小児用製剤のおいしさを評価するためのアンケートに回答しました。 薬を服用した後、参加者は薬を飲み込んだ後の薬の後味についてフィードバックを提供し、その経験を非常に良い、良い、良くも悪くもない、悪い、または非常に悪いと評価しました。 非常に良い、良い、良くも悪くもないという評価は、レポート目的でグループ化されました。

HGG および LGG コホート: 嗜好性評価に基づくトラメチニブ経口溶液の嗜好性: 薬剤を飲み込んだ後の後味

トラメチニブ経口液を投与された参加者は、小児用製剤のおいしさを評価するためのアンケートに回答しました。 薬を服用した後、参加者は薬を飲み込んだ後の薬の後味についてフィードバックを提供し、その経験を非常に良い、良い、良くも悪くもない、悪い、または非常に悪いと評価しました。 非常に良い、良い、良くも悪くもないという評価は、レポート目的でグループ化されました。

HGGおよびLGGコホート：嗜好性アンケート項目に基づくダブラフェニブ経口懸濁液の嗜好性：薬剤を口に入れた後の即時反応

経口懸濁液用のダブラフェニブ分散錠を受け取った参加者は、小児用製剤のおいしさを評価するためのアンケートに回答しました。 薬を服用した後、参加者は薬を口に入れた直後の反応についてフィードバックを提供し、その経験を非常に良い、良い、良くも悪くもない、悪い、または非常に悪いと評価しました。 非常に良い、良い、良くも悪くもないという評価は、レポート目的でグループ化されました。

HGG および LGG コホート: 嗜好性評価に基づくトラメチニブ経口溶液の嗜好性: 薬剤を口に入れるとすぐに反応する

トラメチニブ経口液を投与された参加者は、小児用製剤のおいしさを評価するためのアンケートに回答しました。 薬を服用した後、参加者は薬を口に入れた直後の反応についてフィードバックを提供し、その経験を非常に良い、良い、良くも悪くもない、悪い、または非常に悪いと評価しました。 非常に良い、良い、良くも悪くもないという評価は、レポート目的でグループ化されました。

HGGおよびLGGコホート：嗜好性アンケート項目に基づくダブラフェニブ経口懸濁液の嗜好性：水で口をすすぐと残る後味

経口懸濁液用のダブラフェニブ分散錠を受け取った参加者は、小児用製剤のおいしさを評価するためのアンケートに回答しました。 薬を服用した後、参加者は水ですすいだ後の薬の後味についてフィードバックを提供し、その経験を非常に良い、良い、良くも悪くもない、悪い、または非常に悪いと評価しました。 非常に良い、良い、良くも悪くもないという評価は、レポート目的でグループ化されました。

HGG および LGG コホート: 嗜好性評価に基づくトラメチニブ経口溶液の嗜好性: 水で口をすすぐと残る後味

トラメチニブ経口液を投与された参加者は、小児用製剤のおいしさを評価するためのアンケートに回答しました。 薬を服用した後、参加者は水ですすいだ後の薬の後味についてフィードバックを提供し、その経験を非常に良い、良い、良くも悪くもない、悪い、または非常に悪いと評価しました。 非常に良い、良い、良くも悪くもないという評価は、レポート目的でグループ化されました。

LGG コホート: PROMIS 親代理グローバル ヘルス 7+2 スコア - グローバル ヘルス スコア

PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 は、参加者の生活の質を評価するために使用されました。 アンケートには、患者の全体的な健康状態を測定する 7 つの項目が含まれていました。 4 つの項目では、1= 不良、5= 優れた 5 段階のリッカート尺度が使用されました。 1 つの項目では、1= まったくない、5= 常にという 5 段階のリッカート尺度が使用されました。 2 つの項目では、1= まったくない、5= ほぼ常にという 5 段階のリッカート尺度が使用されました。 7 から 35 の範囲の生の全体的な健康スコアの合計は、項目値を合計することによって計算され、スコアが高いほど全体的な健康状態が良好であることを示します。 次に、生のスコアを T スコアに変換し、平均 50、標準偏差 10 で標準化しました。 T スコアが高いほど、世界的な健康状態が良好であることを反映しています。

疾患の進行以外の理由で治療を中止した参加者は、治療後の有効性追跡段階に入り、疾患の進行、患者または親/法的保護者による同意の撤回、または追跡不能になるまで、16週間ごとにアンケートが実施されました。上。

LGG コホート: PROMIS 親代理グローバルヘルス 7+2 スコア - 疼痛スコア

PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 は、参加者の生活の質を評価するために使用されました。 アンケートには参加者の痛みを測る項目が1項目含まれていた。 痛みの項目には、1= まったくない、5= ほぼ常にあるという 5 段階のリッカート スケールが使用され、スコアが高いほど痛みが悪化していることを示します。 次に、生のスコアを T スコアに変換し、平均 50、標準偏差 10 で標準化しました。 T スコアが高いほど、より重度の痛みを経験していることを示します。

疾患の進行以外の理由で治療を中止した参加者は、治療後の有効性追跡段階に入り、疾患の進行、患者または親の同意の撤回が行われるまで、PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health アンケートが 16 週間ごとに実施されました。法定後見人がいない場合、または追跡調査ができなくなった場合。

LGG コホート: PROMIS 親代理グローバルヘルス 7+2 スコア - 疲労スコア

PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 は、参加者の生活の質を評価するために使用されました。 アンケートには、参加者の疲労干渉を測定する 1 つの項目が含まれていました。 疲労項目には、1= まったくない、5= ほぼ常にあるという 5 段階のリッカート スケールが使用され、スコアが高いほど疲労が悪化していることを示します。 次に、生のスコアを T スコアに変換し、平均 50、標準偏差 10 で標準化しました。 T スコアが高いほど、報告された疲労レベルが高いことを示します。

疾患の進行以外の理由で治療を中止した参加者は、治療後の有効性追跡段階に入り、疾患の進行、患者または親の同意の撤回が行われるまで、PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health アンケートが 16 週間ごとに実施されました。法定後見人がいない場合、または追跡調査ができなくなった場合。

LGG コホート: RANO 基準を使用した中央独立評価による全体的な奏効率 (ORR) (追跡期間が長い)

中央の独立した評価による RANO 基準に従って評価された、全体的に最も良好な CR または PR が確認された参加者の割合。 95% CI は、両側正確二項法を使用して計算されました。 CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。 PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。 この分析は試験の終了時（主要エンドポイント分析のカットオフ日後）に実施され、より長い追跡期間が含まれています。

HGG コホート: RANO 基準を使用した中央独立評価による全体的な奏効率 (ORR) (追跡期間が長い)

中央の独立した評価による RANO 基準に従って評価された、全体的に最も良好な CR または PR が確認された参加者の割合。 95% CI は、両側正確二項法を使用して計算されました。 CR: 少なくとも 4 週間持続したすべての増強性の測定可能および測定不可能な疾患が完全に消失。新しい病変はありません。安定または改善された非増強性（T2/FLAIR）病変。 患者はステロイドを中止しているか、生理的補充用量のみを服用している必要があります。 PR: ベースラインと比較して、少なくとも 4 週間のすべての測定可能な病変の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少、測定不可能な疾患の進行がなく、新たな病変がなく、安定または改善された非増強 (T2/FLAIR)病変。 患者は、ベースラインスキャン時の用量を超えない用量のコルチコステロイドを服用しており、臨床的に安定または改善している必要があります。 この分析は試験の終了時（主要エンドポイント分析のカットオフ日後）に実施され、より長い追跡期間が含まれています。