Fase II pediatrische studie met dabrafenib in combinatie met trametinib bij patiënten met HGG en LGG

Experimenteel: LGG-cohort: dabrafenib en trametinib

Deelnemers aan het LGG-cohort gerandomiseerd naar dabrafenib (oraal, tweemaal daags en gedoseerd op basis van gewicht en leeftijd) in combinatie met trametinib (oraal, eenmaal daags in combinatie met de eerste dagelijkse dosis dabrafenib en werd gedoseerd op basis van gewicht)

Geneesmiddel: Dabrafenib

Dabrafenib was verkrijgbaar als harde capsules van 50 mg en 75 mg en als dispergeerbare tabletten van 10 mg voor orale suspensie. Dabrafenib werd oraal toegediend, tweemaal daags, en werd gedoseerd op basis van leeftijd en gewicht. Patiënten < 12 jaar oud en ≥ 16 kg moesten de dabrafenib-capsules of dabrafenib dispergeerbare tabletten voor orale suspensie krijgen (dosis: 5,25 mg/kg/dag) Patiënten ≥ 12 jaar oud en ≥ 19 kg moesten de dabrafenib-capsules of dabrafenib dispergeerbare tabletten voor orale suspensie krijgen (dosis: 4,5 mg/kg/dag) Patiënten < 12 jaar oud en < 16 kg moesten dabrafenib dispergeerbare tabletten krijgen voor orale suspensie (dosis: 5,25 mg/kg/dag) Patiënten ≥12 jaar en

Andere namen:

• DRB436

Geneesmiddel: trametinib

Trametinib was beschikbaar als 0,5 mg en 2 mg filmomhulde tabletten en als 5,0 mg poeder in fles voor orale oplossing (0,05 mg/ml na reconstitutie met 90 ml water). Trametinib werd eenmaal daags oraal toegediend in combinatie met de eerste dagelijkse dosis. van dabrafenib en werd gedoseerd op basis van leeftijd en gewicht.

Patiënten

Andere namen:

• TMT212

Actieve vergelijker: LGG-cohort: carboplatine en vincristine

Deelnemers aan het LGG-cohort werden gerandomiseerd om actieve vergelijkende chemotherapie (carboplatine en vincristine) te krijgen. De deelnemers kregen een inductiekuur (10 weken chemotherapie met 2 weken rust), gevolgd door 8 cycli onderhoudschemotherapie.

Geneesmiddel: Carboplatine

Carboplatine werd lokaal geleverd zoals in de handel verkrijgbaar en dienovereenkomstig geëtiketteerd om te voldoen aan de wettelijke vereisten van elk land. Carboplatine werd toegediend als één inductiekuur (10 weken chemotherapie met 2 weken rust), gevolgd door 8 cycli onderhoudschemotherapie. Elke onderhoudscyclus duurde 6 weken en bestond uit 4 weken chemotherapie met 2 weken rust.

Inductie: 175 mg/m^2 als wekelijkse intraveneuze (IV) infusie in week 1 tot 4, en in week 7 tot 10, op dezelfde dag als vincristine dosering Onderhoud: 175 mg/m^2 als wekelijkse IV infusie gedurende 60 minuten in week 1 tot 4 van elke cyclus.

Geneesmiddel: Vincristine

Vincristine werd lokaal geleverd zoals in de handel verkrijgbaar en dienovereenkomstig geëtiketteerd om te voldoen aan de wettelijke vereisten van elk land. Vincristine werd toegediend als één inductiekuur (10 weken chemotherapie met 2 weken rust), gevolgd door 8 cycli onderhoudschemotherapie.

Inductie: 1,5 mg/m^2 als wekelijkse IV bolusinfusie (0,05 mg/kg als kind

Onderhoud: 1,5 mg/m^2 als wekelijkse IV bolusinfusie (0,05 mg/kg als kind

Experimenteel: HGG-cohort: dabrafenib en trametinib

Deelnemers aan het HGG-cohort kregen dabrafenib (oraal, tweemaal daags en gedoseerd op basis van gewicht en leeftijd) en trametinib (oraal, eenmaal daags in combinatie met de eerste dagelijkse dosis dabrafenib en gedoseerd op gewicht)

Geneesmiddel: Dabrafenib

Dabrafenib was verkrijgbaar als harde capsules van 50 mg en 75 mg en als dispergeerbare tabletten van 10 mg voor orale suspensie. Dabrafenib werd oraal toegediend, tweemaal daags, en werd gedoseerd op basis van leeftijd en gewicht. Patiënten < 12 jaar oud en ≥ 16 kg moesten de dabrafenib-capsules of dabrafenib dispergeerbare tabletten voor orale suspensie krijgen (dosis: 5,25 mg/kg/dag) Patiënten ≥ 12 jaar oud en ≥ 19 kg moesten de dabrafenib-capsules of dabrafenib dispergeerbare tabletten voor orale suspensie krijgen (dosis: 4,5 mg/kg/dag) Patiënten < 12 jaar oud en < 16 kg moesten dabrafenib dispergeerbare tabletten krijgen voor orale suspensie (dosis: 5,25 mg/kg/dag) Patiënten ≥12 jaar en

Andere namen:

• DRB436

Geneesmiddel: trametinib

Trametinib was beschikbaar als 0,5 mg en 2 mg filmomhulde tabletten en als 5,0 mg poeder in fles voor orale oplossing (0,05 mg/ml na reconstitutie met 90 ml water). Trametinib werd eenmaal daags oraal toegediend in combinatie met de eerste dagelijkse dosis. van dabrafenib en werd gedoseerd op basis van leeftijd en gewicht.

Patiënten

Andere namen:

• TMT212

LGG-cohort: algemeen responspercentage (ORR) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van responsbeoordeling in neuro-oncologiecriteria (RANO)

Percentage deelnemers in het LGG-cohort met de beste algehele bevestigde Complete Response (CR) of Partial Response (PR), zoals beoordeeld volgens RANO-criteria door centrale, onafhankelijke beoordeling. De 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) werden berekend met behulp van een tweezijdige exact binomiale methode.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

HGG-cohort: algemeen responspercentage (ORR) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria

Percentage deelnemers in het HGG-cohort met een beste algemeen bevestigde CR of PR zoals beoordeeld volgens RANO-criteria door centrale onafhankelijke beoordeling. De 95% BI's werden berekend met behulp van de tweezijdige exact binomiale methode.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

LGG-cohort: ORR door beoordeling door onderzoeker met behulp van RANO-criteria

Percentage deelnemers in het LGG-cohort met een beste algemeen bevestigde CR of PR zoals beoordeeld volgens RANO-criteria door beoordeling door de onderzoeker. De 95% BI's werden berekend met behulp van de tweezijdige exact binomiale methode.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

LGG-cohort: Kaplan-Meier-schattingen van de responsduur (DOR) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf de eerste gedocumenteerde respons (PR of CR) tot ziekteprogressie of overlijden volgens RANO-criteria. Betrouwbaarheidsintervallen werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten bij wie geen vooruitgang was geboekt, overleden of die verdere antikankertherapie hadden gekregen, werden gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorevaluatie.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

LGG-cohort: Kaplan-Meier-schattingen van de responsduur (DOR) volgens beoordeling door de onderzoeker met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf de eerste gedocumenteerde respons (PR of CR) tot ziekteprogressie of overlijden volgens RANO-criteria. Betrouwbaarheidsintervallen werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten bij wie geen vooruitgang was geboekt, overleden of die verdere antikankertherapie hadden gekregen, werden gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorevaluatie.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

LGG-cohort: Kaplan-Meier progressievrije overleving (PFS) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie volgens centrale, onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria of overlijden door welke oorzaak dan ook. Betrouwbaarheidsintervallen werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten bij wie geen vooruitgang was geboekt, overleden of die verdere antikankertherapie hadden gekregen, werden gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorevaluatie.

LGG-cohort: Kaplan-Meier progressievrije overleving (PFS) volgens beoordeling door de onderzoeker met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie volgens de beoordeling van de onderzoeker met behulp van RANO-criteria of overlijden door welke oorzaak dan ook. Betrouwbaarheidsintervallen werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten bij wie geen vooruitgang was geboekt, overleden of die verdere antikankertherapie hadden gekregen, werden gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorevaluatie.

LGG-cohort: Kaplan-Meier-schattingen van de tijd tot respons (TTR) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf randomisatie tot eerste gedocumenteerde respons van CR of PR volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria. CI's werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten zonder een voorval werden gecensureerd tijdens de maximale follow-uptijd (als ze ziekteprogressie of overlijden ervoeren), of op de datum van hun laatste tumorbeoordeling.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

LGG-cohort: Kaplan-Meier-schattingen van de tijd tot respons (TTR) volgens beoordeling door de onderzoeker met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf randomisatie tot eerste gedocumenteerde respons van CR of PR volgens beoordeling door de onderzoeker met behulp van RANO-criteria. CI's werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten zonder een voorval werden gecensureerd tijdens de maximale follow-uptijd (als ze ziekteprogressie of overlijden ervoeren), of op de datum van hun laatste tumorbeoordeling.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

LGG-cohort: Klinisch voordeelpercentage (CBR) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria

Percentage deelnemers met de beste algehele respons van CR of PR, of stabiele ziekte (SD) die 24 weken of langer aanhoudt.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

SD: Deelnemer kwam niet in aanmerking voor CR, PR of progressieve ziekte en heeft stabiele, niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies bij dezelfde of lagere doses corticosteroïden vergeleken met de uitgangsscan en een klinisch stabiele status.

LGG-cohort: Klinisch voordeelpercentage (CBR) volgens beoordeling door onderzoeker met behulp van RANO-criteria

Percentage deelnemers met de beste algehele respons van CR of PR, of stabiele ziekte (SD) die 24 weken of langer aanhoudt.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

SD: Deelnemer kwam niet in aanmerking voor CR, PR of progressieve ziekte en heeft stabiele, niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies bij dezelfde of lagere doses corticosteroïden vergeleken met de uitgangsscan en een klinisch stabiele status.

LGG-cohort: Kaplan-Meier-schattingen van de totale overleving (OS)

Tijd vanaf de eerste dosis tot overlijden door welke oorzaak dan ook in het LGG-cohort. Betrouwbaarheidsintervallen werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Als niet bekend was dat een patiënt was overleden op het moment dat de analyse werd afgesloten, werd OS gecensureerd op de datum van het laatste contact.

LGG-cohort: schatting van het besturingssysteem over twee jaar

OS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis tot het overlijden door welke oorzaak dan ook in het LGG-cohort. De 2-jarige Kaplan-Meier OS-schatting vertegenwoordigde het geschatte percentage deelnemers dat gedurende maximaal 2 jaar vrij bleef van OS-evenementen. Als niet bekend was dat een patiënt was overleden op het moment dat de analyse werd afgesloten, werd OS gecensureerd op de datum van het laatste contact

HGG-cohort: ORR door beoordeling door onderzoeker met behulp van RANO-criteria

ORR in het HGG-cohort gedefinieerd als het percentage deelnemers in het HGG-cohort met een beste algemeen bevestigde CR of PR zoals beoordeeld volgens RANO-criteria door beoordeling van de onderzoeker. De 95% BI's werden berekend met behulp van de tweezijdige exact binomiale methode.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

HGG-cohort: Kaplan-Meier-schattingen van de responsduur (DOR) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf de eerste gedocumenteerde respons (PR of CR) tot ziekteprogressie of overlijden volgens centrale, onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria. CI's werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten bij wie geen vooruitgang was geboekt, overleden of die verdere antikankertherapie hadden gekregen, werden gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorevaluatie.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

HGG-cohort: Kaplan-Meier-schattingen van de responsduur (DOR) volgens beoordeling door de onderzoeker met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf de eerste gedocumenteerde respons (PR of CR) tot ziekteprogressie of overlijden volgens beoordeling door de onderzoeker aan de hand van RANO-criteria. CI's werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten bij wie geen vooruitgang was geboekt, overleden of die verdere antikankertherapie hadden gekregen, werden gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorevaluatie.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

HGG-cohort: Kaplan-Meier-schattingen van progressievrije overleving (PFS) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf de datum van de eerste dosis onderzoeksbehandeling tot de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie volgens centrale, onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria of overlijden door welke oorzaak dan ook. Betrouwbaarheidsintervallen werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten bij wie geen vooruitgang was geboekt, overleden of die verdere antikankertherapie hadden gekregen, werden gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorevaluatie.

HGG-cohort: Kaplan-Meier-schattingen van progressievrije overleving (PFS) volgens beoordeling door onderzoeker met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf de datum van de eerste dosis onderzoeksbehandeling tot de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie volgens beoordeling van de onderzoeker met behulp van RANO-criteria of overlijden door welke oorzaak dan ook. Betrouwbaarheidsintervallen werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten bij wie geen vooruitgang was geboekt, overleden of die verdere antikankertherapie hadden gekregen, werden gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorevaluatie.

HGG-cohort: tijd tot respons (TTR) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf het begin van de behandeling tot de eerste gedocumenteerde respons van CR of PR volgens onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria. CI's werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten zonder een voorval werden gecensureerd tijdens de maximale follow-uptijd (als ze ziekteprogressie of overlijden ervoeren), of op de datum van hun laatste tumorbeoordeling.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

HGG-cohort: tijd tot respons (TTR) volgens beoordeling door onderzoeker met behulp van RANO-criteria

Tijd vanaf het begin van de behandeling tot de eerste gedocumenteerde respons van CR of PR volgens beoordeling door de onderzoeker met behulp van RANO-criteria. CI's werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Patiënten zonder een voorval werden gecensureerd tijdens de maximale follow-uptijd (als ze ziekteprogressie of overlijden ervoeren), of op de datum van hun laatste tumorbeoordeling.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

HGG-cohort: Klinisch voordeelpercentage (CBR) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria

Percentage deelnemers met de beste algehele respons van CR of PR, of stabiele ziekte (SD) die 24 weken of langer aanhoudt.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

SD: Deelnemer kwam niet in aanmerking voor CR, PR of progressieve ziekte en heeft stabiele, niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies bij dezelfde of lagere doses corticosteroïden vergeleken met de uitgangsscan en een klinisch stabiele status.

HGG-cohort: Klinisch voordeelpercentage (CBR) volgens beoordeling door onderzoeker met behulp van RANO-criteria

Percentage deelnemers met de beste algehele respons van CR of PR, of stabiele ziekte (SD) die 24 weken of langer aanhoudt.

CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen.

PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren.

SD: Deelnemer kwam niet in aanmerking voor CR, PR of progressieve ziekte en heeft stabiele, niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies bij dezelfde of lagere doses corticosteroïden vergeleken met de uitgangsscan en een klinisch stabiele status.

HGG-cohort: Kaplan-Meier-schattingen van de totale overleving (OS)

Tijd vanaf de eerste dosis tot overlijden door welke oorzaak dan ook in het LGG-cohort. Betrouwbaarheidsintervallen werden geschat met behulp van de Brookmeyer Crowley-methode. Als niet bekend was dat een patiënt was overleden op het moment dat de analyse werd afgesloten, werd OS gecensureerd op de datum van het laatste contact.

AUClast voor trametinib

Farmacokinetische (PK) parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. AUClast is het gebied onder de curve (AUC) vanaf tijdstip nul tot het laatste meetbare concentratiebemonsteringstijdstip (tlast).

Cmax voor trametinib

PK-parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. Cmax is de maximale plasmaconcentratie van het geneesmiddel na toediening van een enkelvoudige dosis

AUCtau voor trametinib

PK-parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. AUCtau is de AUC berekend tot het einde van een doseringsinterval (tau) bij steady-state

Tmax voor trametinib

PK-parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. Tmax is de tijd die nodig is om de maximale plasmaconcentratie te bereiken. Voor de berekeningen werd rekening gehouden met de feitelijk geregistreerde bemonsteringstijden.

T1/2 voor Trametinib

PK-parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. T1/2 is de eliminatiehalfwaardetijd

Cdal voor Trametinib

PK-parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. Cdal is de plasmaconcentratie vóór de dosis

AUClast voor Dabrafenib en zijn metabolieten (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib en Hydroxy-dabrafenib)

PK-parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. AUClast is het gebied onder de curve (AUC) vanaf tijdstip nul tot het laatste meetbare concentratiebemonsteringstijdstip (tlast).

Cmax voor dabrafenib en zijn metabolieten (carboxy-dabrafenib, desmethyl-dabrafenib en hydroxy-dabrafenib)

PK-parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. Cmax is de maximale plasmaconcentratie van het geneesmiddel na toediening van een enkelvoudige dosis

AUCtau voor dabrafenib en zijn metabolieten (carboxy-dabrafenib, desmethyl-dabrafenib en hydroxy-dabrafenib)

PK-parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. AUCtau is de AUC berekend tot het einde van een doseringsinterval (tau) bij steady-state

Tmax voor dabrafenib en zijn metabolieten (carboxy-dabrafenib, desmethyl-dabrafenib en hydroxy-dabrafenib)

PK-parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. Tmax is de tijd die nodig is om de maximale plasmaconcentratie te bereiken. Voor de berekeningen werd rekening gehouden met de feitelijk geregistreerde bemonsteringstijden.

T1/2 voor Dabrafenib en zijn metabolieten (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib en Hydroxy-dabrafenib)

PK-parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. T1/2 is de eliminatiehalfwaardetijd

Cdal voor Dabrafenib en zijn metabolieten (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib en Hydroxy-dabrafenib)

PK-parameters werden berekend met standaard niet-compartimentele analyse. Cdal is de plasmaconcentratie vóór de dosis

HGG- en LGG-cohort: Smakelijkheid van dabrafenib orale suspensie op basis van de vragenlijst over de smakelijkheid Item: Smaak van de medicatie vóór het spoelen van de mond

Deelnemers die de dabrafenib dispergeerbare tabletten voor orale suspensie kregen, vulden een vragenlijst in om de smakelijkheid van de pediatrische formulering te beoordelen. Nadat ze het medicijn hadden ingenomen, gaven de deelnemers feedback over hoe het smaakte voordat ze het met water afspoelden, waarbij ze hun ervaring beoordeelden als zeer goed, goed, noch goed, noch slecht, slecht of zeer slecht. Voor rapportagedoeleinden zijn de beoordelingen zeer goed, goed en noch goed, noch slecht gegroepeerd.

HGG- en LGG-cohort: Smakelijkheid van trametinib drank op basis van de vragenlijst over de smakelijkheid Item: Smaak van de medicatie vóór het spoelen van de mond

Deelnemers die de trametinib-drank kregen, vulden een vragenlijst in om de smakelijkheid van de pediatrische formulering te evalueren. Nadat ze het medicijn hadden ingenomen, gaven de deelnemers feedback over hoe het smaakte voordat ze het met water afspoelden, waarbij ze hun ervaring beoordeelden als zeer goed, goed, noch goed, noch slecht, slecht of zeer slecht. Voor rapportagedoeleinden zijn de beoordelingen zeer goed, goed en noch goed, noch slecht gegroepeerd.

HGG- en LGG-cohort: Smakelijkheid van dabrafenib orale suspensie op basis van de beoordeling van de smakelijkheid: nasmaak nadat de medicatie was ingeslikt

Deelnemers die de dabrafenib dispergeerbare tabletten voor orale suspensie kregen, vulden een vragenlijst in om de smakelijkheid van de pediatrische formulering te beoordelen. Na het innemen van de medicatie gaven de deelnemers feedback over de nasmaak van de medicatie nadat de medicatie was doorgeslikt, waarbij ze hun ervaring beoordeelden als zeer goed, goed, noch goed, noch slecht, slecht of zeer slecht. Voor rapportagedoeleinden zijn de beoordelingen zeer goed, goed en noch goed, noch slecht gegroepeerd.

HGG- en LGG-cohort: Smakelijkheid van trametinib drank op basis van de beoordeling van de smakelijkheid: nasmaak nadat het medicijn was ingeslikt

Deelnemers die de trametinib-drank kregen, vulden een vragenlijst in om de smakelijkheid van de pediatrische formulering te evalueren. Na het innemen van de medicatie gaven de deelnemers feedback over de nasmaak van de medicatie nadat de medicatie was doorgeslikt, waarbij ze hun ervaring beoordeelden als zeer goed, goed, noch goed, noch slecht, slecht of zeer slecht. Voor rapportagedoeleinden zijn de beoordelingen zeer goed, goed en noch goed, noch slecht gegroepeerd.

HGG- en LGG-cohort: Smakelijkheid van dabrafenib orale suspensie op basis van de vragenlijst over de smakelijkheid Item: Onmiddellijke reactie nadat het medicijn in de mond was geplaatst

Deelnemers die de dabrafenib dispergeerbare tabletten voor orale suspensie kregen, vulden een vragenlijst in om de smakelijkheid van de pediatrische formulering te beoordelen. Na inname van de medicatie gaven de deelnemers feedback over de onmiddellijke reactie zodra de medicatie in hun mond werd gestopt, waarbij ze hun ervaring beoordeelden als zeer goed, goed, noch goed, noch slecht, slecht of zeer slecht. Voor rapportagedoeleinden zijn de beoordelingen zeer goed, goed en noch goed, noch slecht gegroepeerd.

HGG- en LGG-cohort: Smakelijkheid van trametinib drank op basis van de beoordeling van de smakelijkheid: onmiddellijke reactie zodra het medicijn in de mond werd geplaatst

Deelnemers die de trametinib-drank kregen, vulden een vragenlijst in om de smakelijkheid van de pediatrische formulering te evalueren. Na inname van de medicatie gaven de deelnemers feedback over de onmiddellijke reactie zodra de medicatie in hun mond werd gestopt, waarbij ze hun ervaring beoordeelden als zeer goed, goed, noch goed, noch slecht, slecht of zeer slecht. Voor rapportagedoeleinden zijn de beoordelingen zeer goed, goed en noch goed, noch slecht gegroepeerd.

HGG- en LGG-cohort: Smakelijkheid van dabrafenib orale suspensie op basis van de vragenlijst over de smakelijkheid Item: Resterende nasmaak na het spoelen van de mond met water

Deelnemers die de dabrafenib dispergeerbare tabletten voor orale suspensie kregen, vulden een vragenlijst in om de smakelijkheid van de pediatrische formulering te beoordelen. Na het innemen van de medicatie gaven de deelnemers feedback over de nasmaak van de medicatie na het spoelen met water, waarbij ze hun ervaring beoordeelden als zeer goed, goed, noch goed, noch slecht, slecht of zeer slecht. Voor rapportagedoeleinden zijn de beoordelingen zeer goed, goed en noch goed, noch slecht gegroepeerd.

HGG- en LGG-cohort: Smakelijkheid van trametinib drank op basis van de beoordeling van de smakelijkheid: resterende nasmaak na het spoelen van de mond met water

Deelnemers die de trametinib-drank kregen, vulden een vragenlijst in om de smakelijkheid van de pediatrische formulering te evalueren. Na het innemen van de medicatie gaven de deelnemers feedback over de nasmaak van de medicatie na het spoelen met water, waarbij ze hun ervaring beoordeelden als zeer goed, goed, noch goed, noch slecht, slecht of zeer slecht. Voor rapportagedoeleinden zijn de beoordelingen zeer goed, goed en noch goed, noch slecht gegroepeerd.

LGG-cohort: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores - Mondiale gezondheidsscore

De PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 werd gebruikt om de kwaliteit van leven van deelnemers te evalueren. De vragenlijst bevatte zeven items die de algehele gezondheid van de patiënt meten. Bij 4 items werd gebruik gemaakt van een Likert-schaal met 5 niveaus, waarbij 1=slecht en 5=uitstekend; Bij 1 item werd een Likert-schaal met 5 niveaus gebruikt, waarbij 1=nooit en 5=altijd; en 2 items gebruikten een Likert-schaal met 5 niveaus, waarbij 1=nooit en 5=bijna altijd. De totale ruwe mondiale gezondheidsscore, variërend van 7 tot 35, werd berekend door de itemwaarden op te tellen, waarbij hogere scores duiden op een beter algemeen welzijn. Ruwe scores werden vervolgens omgezet in T-scores, gestandaardiseerd met een gemiddelde van 50 en een standaarddeviatie van 10. Hogere T-scores weerspiegelden een betere mondiale gezondheidsstatus.

Deelnemers die de behandeling stopzetten om andere redenen dan ziekteprogressie, kwamen in de follow-upfase voor de werkzaamheid na de behandeling, waar de vragenlijst elke 16 weken werd afgenomen tot progressie van de ziekte, intrekking van de toestemming door de patiënt of een ouder/wettelijke voogd, of verloren voor follow-up. omhoog.

LGG-cohort: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores - Pijnscore

De PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 werd gebruikt om de kwaliteit van leven van deelnemers te evalueren. De vragenlijst bevatte 1 item dat de pijn van de deelnemers meet. Het pijnitem gebruikte een Likert-schaal met 5 niveaus, waarbij 1 = nooit en 5 = bijna altijd, hogere scores duiden op verergering van de pijn. Ruwe scores werden vervolgens omgezet in T-scores, gestandaardiseerd met een gemiddelde van 50 en een standaarddeviatie van 10. Hogere T-scores duidden op ernstigere pijnervaringen.

Deelnemers die de behandeling stopzetten om andere redenen dan ziekteprogressie, gingen naar de follow-upfase voor de werkzaamheid na de behandeling, waar de PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health-vragenlijst elke 16 weken werd afgenomen tot ziekteprogressie, intrekking van de toestemming door de patiënt of een ouder/verzorger. wettelijke voogd, of verloren voor follow-up.

LGG-cohort: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores - Vermoeidheidsscore

De PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 werd gebruikt om de kwaliteit van leven van deelnemers te evalueren. De vragenlijst bevatte één item dat de vermoeidheidsinterferentie van de deelnemers meet. Het vermoeidheidsitem maakte gebruik van een Likert-schaal met 5 niveaus, waarbij 1 = nooit en 5 = bijna altijd. Hogere scores duiden op een verergering van de vermoeidheid. Ruwe scores werden vervolgens omgezet in T-scores, gestandaardiseerd met een gemiddelde van 50 en een standaarddeviatie van 10. Hogere T-scores duidden op een hoger niveau van gerapporteerde vermoeidheid.

Deelnemers die de behandeling stopzetten om andere redenen dan ziekteprogressie, gingen naar de follow-upfase voor de werkzaamheid na de behandeling, waar de PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health-vragenlijst elke 16 weken werd afgenomen tot ziekteprogressie, intrekking van de toestemming door de patiënt of een ouder/verzorger. wettelijke voogd, of verloren voor follow-up.

LGG-cohort: algemeen responspercentage (ORR) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria (langere follow-uptijd)

Percentage deelnemers met een beste algehele bevestigde CR of PR zoals beoordeeld volgens RANO-criteria door centrale, onafhankelijke beoordeling. De 95% BI's werden berekend met behulp van de tweezijdige exact binomiale methode. CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen. PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren. Deze analyse werd uitgevoerd aan het einde van het onderzoek (na de afsluitdatum van de primaire eindpuntanalyse) en omvat een langere follow-uptijd

HGG-cohort: algemeen responspercentage (ORR) volgens centrale onafhankelijke beoordeling met behulp van RANO-criteria (langere follow-uptijd)

Percentage deelnemers met een beste algehele bevestigde CR of PR zoals beoordeeld volgens RANO-criteria door centrale, onafhankelijke beoordeling. De 95% BI's werden berekend met behulp van de tweezijdige exact binomiale methode. CR: Volledige verdwijning van alle verergerende meetbare en niet-meetbare ziekten die gedurende ten minste vier weken aanhouden; geen nieuwe laesies; en stabiele of verbeterde niet-verergerende (T2/FLAIR) laesies. De patiënt mag geen steroïden meer gebruiken of mag alleen fysiologische vervangingsdoses krijgen. PR: ≥ 50% reductie, vergeleken met de uitgangswaarde, in de som van producten van de loodrechte diameters voor alle meetbare laesies gedurende minimaal 4 weken, geen progressie van niet-meetbare ziekte, geen nieuwe laesies en stabiele of verbeterde niet-verbetering (T2/FLAIR) laesies. De patiënt moet een dosis corticosteroïden krijgen die niet hoger is dan de dosis op het moment van de basislijnscan en stabiel zijn of klinisch verbeteren. Deze analyse werd uitgevoerd aan het einde van het onderzoek (na de afsluitdatum van de primaire eindpuntanalyse) en omvat een langere follow-uptijd