Педиатрическое исследование фазы II с дабрафенибом в комбинации с траметинибом у пациентов с HGG и LGG

Экспериментальный: Когорта LGG: дабрафениб и траметиниб

Участники группы LGG, рандомизированные для приема дабрафениба (перорально, два раза в день, дозировка зависит от массы тела и возраста) в сочетании с траметинибом (перорально, один раз в сутки, в сочетании с первой суточной дозой дабрафениба, дозировка зависит от массы тела)

Лекарство: Дабрафениб

Дабрафениб был доступен в виде твердых капсул по 50 и 75 мг, а также в виде диспергируемых таблеток по 10 мг для пероральной суспензии. Дабрафениб назначали перорально, два раза в день, а дозу определяли в зависимости от возраста и веса. Пациенты < 12 лет и ≥ 16 кг должны были принимать либо капсулы дабрафениба, либо диспергируемые таблетки дабрафениба для пероральной суспензии (доза: 5,25 мг/кг/день). Пациенты в возрасте ≥ 12 лет и ≥ 19 кг должны были принимать либо капсулы дабрафениба, либо диспергируемые таблетки дабрафениба для пероральной суспензии (доза: 4,5 мг/кг/день) Пациенты < 12 лет и < 16 кг должны были принимать дабрафениб в диспергируемых таблетках для пероральной суспензии (доза: 5,25 мг/кг/день) Пациенты ≥12 лет и

Другие имена:

• ДРБ436

Лекарство: траметиниб

Траметиниб был доступен в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 0,5 мг и 2 мг, а также в виде порошка по 5,0 мг во флаконе для приготовления раствора для приема внутрь (0,05 мг/мл после разведения 90 мл воды). Траметиниб вводили перорально один раз в день в сочетании с первой суточной дозой. дабрафениба и подбирали в зависимости от возраста и веса.

Пациенты

Другие имена:

• ТМТ212

Активный компаратор: Когорта LGG: карбоплатин и винкристин

Участники когорты LGG были рандомизированы для получения химиотерапии активными препаратами сравнения (карбоплатин и винкристин). Участники получили один курс индукции (10 недель химиотерапии с 2 неделями отдыха), за которым последовали 8 циклов поддерживающей химиотерапии.

Лекарство: Карбоплатин

Карбоплатин поставлялся на месте как коммерчески доступный и имел соответствующую маркировку в соответствии с требованиями законодательства каждой страны. Карбоплатин вводили в виде одного курса индукции (10 недель химиотерапии с 2 неделями отдыха) с последующими 8 циклами поддерживающей химиотерапии. Каждый поддерживающий цикл составлял 6 недель и состоял из 4 недель химиотерапии с 2 неделями отдыха.

Индукция: 175 мг/м^2 в виде еженедельной внутривенной (в/в) инфузии с 1 по 4 недели и с 7 по 10 недели в тот же день, что и винкристин. Поддерживающая терапия: 175 мг/м^2 в виде еженедельной в/в инфузии в течение 60 минут. с 1 по 4 неделю каждого цикла.

Лекарство: Винкристин

Винкристин поставлялся на месте как коммерчески доступный и имел соответствующую маркировку в соответствии с требованиями законодательства каждой страны. Винкристин назначался в виде одного курса индукции (10 недель химиотерапии с 2 неделями отдыха) с последующими 8 циклами поддерживающей химиотерапии.

Индукция: 1,5 мг/м^2 в виде еженедельной внутривенной болюсной инфузии (0,05 мг/кг, если ребенок

Поддерживающая терапия: 1,5 мг/м^2 в виде еженедельной внутривенной болюсной инфузии (0,05 мг/кг, если ребенок

Экспериментальный: Когорта HGG: дабрафениб и траметиниб

Участники группы HGG получали дабрафениб (перорально, два раза в день, в зависимости от веса и возраста) и траметиниб (перорально, один раз в день, в сочетании с первой суточной дозой дабрафениба, в зависимости от веса).

Лекарство: Дабрафениб

Дабрафениб был доступен в виде твердых капсул по 50 и 75 мг, а также в виде диспергируемых таблеток по 10 мг для пероральной суспензии. Дабрафениб назначали перорально, два раза в день, а дозу определяли в зависимости от возраста и веса. Пациенты < 12 лет и ≥ 16 кг должны были принимать либо капсулы дабрафениба, либо диспергируемые таблетки дабрафениба для пероральной суспензии (доза: 5,25 мг/кг/день). Пациенты в возрасте ≥ 12 лет и ≥ 19 кг должны были принимать либо капсулы дабрафениба, либо диспергируемые таблетки дабрафениба для пероральной суспензии (доза: 4,5 мг/кг/день) Пациенты < 12 лет и < 16 кг должны были принимать дабрафениб в диспергируемых таблетках для пероральной суспензии (доза: 5,25 мг/кг/день) Пациенты ≥12 лет и

Другие имена:

• ДРБ436

Лекарство: траметиниб

Траметиниб был доступен в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 0,5 мг и 2 мг, а также в виде порошка по 5,0 мг во флаконе для приготовления раствора для приема внутрь (0,05 мг/мл после разведения 90 мл воды). Траметиниб вводили перорально один раз в день в сочетании с первой суточной дозой. дабрафениба и подбирали в зависимости от возраста и веса.

Пациенты

Другие имена:

• ТМТ212

Когорта LGG: общий уровень ответа (ЧОО) по данным центральной независимой оценки с использованием критериев оценки ответа в нейроонкологии (РАНО)

Процент участников в когорте LGG с лучшим в целом подтвержденным полным ответом (CR) или частичным ответом (PR) по критериям RANO, проведенным централизованной независимой оценкой. 95% доверительные интервалы (ДИ) рассчитывались с использованием двустороннего точного биномиального метода.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта HGG: общий уровень ответа (ЧОО) по данным центральной независимой оценки с использованием критериев RANO

Процент участников в когорте HGG с лучшим общим подтвержденным CR или PR по критериям RANO, проведенным централизованной независимой оценкой. 95% ДИ были рассчитаны с использованием двустороннего точного биномиального метода.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта LGG: ORR по оценке следователя с использованием критериев RANO

Процент участников когорты LGG с лучшим общим подтвержденным CR или PR по критериям RANO по оценке исследователя. 95% ДИ были рассчитаны с использованием двустороннего точного биномиального метода.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта LGG: оценки Каплана-Мейера продолжительности ответа (DOR) по данным центральной независимой оценки с использованием критериев RANO

Время от первого документально подтвержденного ответа (PR или CR) до прогрессирования заболевания или смерти в соответствии с критериями RANO. Доверительные интервалы оценивались с использованием метода Брукмейера Кроули. Пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования, не умерли или не получали дальнейшей противораковой терапии, подвергались цензуре на дату последней адекватной оценки опухоли.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта LGG: оценки Каплана-Мейера продолжительности ответа (DOR) по оценке исследователя с использованием критериев RANO

Время от первого документально подтвержденного ответа (PR или CR) до прогрессирования заболевания или смерти в соответствии с критериями RANO. Доверительные интервалы оценивались с использованием метода Брукмейера Кроули. Пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования, не умерли или не получали дальнейшей противораковой терапии, подвергались цензуре на дату последней адекватной оценки опухоли.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта LGG: выживаемость без прогрессирования Каплана-Мейера (ВБП) по данным центральной независимой оценки с использованием критериев RANO

Время от даты рандомизации до даты первого документированного прогрессирования заболевания по данным централизованной независимой обзорной оценки с использованием критериев RANO или смерти по любой причине. Доверительные интервалы оценивались с использованием метода Брукмейера Кроули. Пациенты, у которых не было прогрессирования, умерли или получали дополнительную противораковую терапию, цензурировались на дату последней адекватной оценки опухоли.

Когорта LGG: выживаемость без прогрессирования Каплана-Мейера (ВБП) по оценке исследователя с использованием критериев RANO

Время от даты рандомизации до даты первого документированного прогрессирования заболевания по оценке исследователя с использованием критериев RANO или смерти по любой причине. Доверительные интервалы оценивались с использованием метода Брукмейера Кроули. Пациенты, у которых не было прогрессирования, умерли или получали дополнительную противораковую терапию, цензурировались на дату последней адекватной оценки опухоли.

Когорта LGG: оценки Каплана-Мейера времени ответа (TTR) по данным центральной независимой оценки с использованием критериев RANO

Время от рандомизации до первого документированного ответа CR или PR согласно центральной независимой оценке с использованием критериев RANO. CI оценивались с использованием метода Брукмейера-Кроули. Пациенты без каких-либо событий подвергались цензуре либо в максимальное время наблюдения (если у них наблюдалось прогрессирование заболевания или смерть), либо в дату последней оценки опухоли.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта LGG: оценки Каплана-Мейера времени ответа (TTR) по оценке исследователя с использованием критериев RANO

Время от рандомизации до первого документированного ответа CR или PR согласно оценке исследователя с использованием критериев RANO. CI оценивались с использованием метода Брукмейера-Кроули. Пациенты без каких-либо событий подвергались цензуре либо в максимальное время наблюдения (если у них наблюдалось прогрессирование заболевания или смерть), либо в дату последней оценки опухоли.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта LGG: показатель клинической пользы (CBR) по данным централизованной независимой оценки с использованием критериев RANO

Процент участников с лучшим общим ответом в виде полного выздоровления или PR или стабильного заболевания (SD), которое длится 24 недели или дольше.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

SD: Пациент не соответствовал критериям CR, PR или прогрессирующего заболевания и имеет стабильные поражения без контрастирования (T2/FLAIR) на тех же или более низких дозах кортикостероидов по сравнению с исходным сканированием и клинически стабильным статусом.

Когорта LGG: уровень клинической пользы (CBR) по оценке исследователя с использованием критериев RANO

Процент участников с лучшим общим ответом в виде полного выздоровления или PR или стабильного заболевания (SD), которое длится 24 недели или дольше.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

SD: Пациент не соответствовал критериям CR, PR или прогрессирующего заболевания и имеет стабильные поражения без контрастирования (T2/FLAIR) на тех же или более низких дозах кортикостероидов по сравнению с исходным сканированием и клинически стабильным статусом.

Когорта LGG: оценки Каплана-Мейера общей выживаемости (ОВ)

Время от первой дозы до смерти по любой причине в когорте LGG. Доверительные интервалы оценивались с использованием метода Брукмейера Кроули. Если на момент прекращения анализа не было известно, что пациент умер, ОС подвергалась цензуре на дату последнего контакта.

LGG когорта: оценка ОС на 2 года

ОС определялась как время от первой дозы до смерти по любой причине в когорте LGG. Оценка ОС Каплана-Мейера за 2 года представляет собой предполагаемый процент участников, остающихся свободными от событий ОС на срок до 2 лет. Если на момент прекращения анализа не было известно, что пациент умер, ОС подвергалась цензуре на дату последнего контакта.

Когорта HGG: ORR по оценке исследователя с использованием критериев RANO

ORR в когорте HGG определяется как процент участников в когорте HGG с лучшим общим подтвержденным CR или PR по оценкам в соответствии с критериями RANO по оценке исследователя. 95% ДИ были рассчитаны с использованием двустороннего точного биномиального метода.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта HGG: оценки Каплана-Мейера продолжительности ответа (DOR) по данным центральной независимой оценки с использованием критериев RANO

Время от первого документально подтвержденного ответа (PR или CR) до прогрессирования заболевания или смерти по данным центральной независимой оценки с использованием критериев RANO. CI оценивались с использованием метода Брукмейера-Кроули. Пациенты, у которых не было прогрессирования, умерли или получали дополнительную противораковую терапию, цензурировались на дату последней адекватной оценки опухоли.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта HGG: оценки Каплана-Мейера продолжительности ответа (DOR) по оценке исследователя с использованием критериев RANO

Время от первого документально подтвержденного ответа (PR или CR) до прогрессирования заболевания или смерти по оценке исследователя с использованием критериев RANO. CI оценивались с использованием метода Брукмейера-Кроули. Пациенты, у которых не было прогрессирования, умерли или получали дополнительную противораковую терапию, цензурировались на дату последней адекватной оценки опухоли.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта HGG: оценки Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (PFS) по данным центральной независимой оценки с использованием критериев RANO

Время от даты приема первой дозы исследуемого препарата до даты первого документированного прогрессирования заболевания по данным централизованной независимой обзорной оценки с использованием критериев RANO или смерти по любой причине. Доверительные интервалы оценивались с использованием метода Брукмейера Кроули. Пациенты, у которых не было прогрессирования, умерли или получали дополнительную противораковую терапию, цензурировались на дату последней адекватной оценки опухоли.

Когорта HGG: оценки Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) по оценке исследователя с использованием критериев RANO

Время от даты приема первой дозы исследуемого препарата до даты первого документированного прогрессирования заболевания по оценке исследователя с использованием критериев RANO или смерти по любой причине. Доверительные интервалы оценивались с использованием метода Брукмейера Кроули. Пациенты, у которых не было прогрессирования, умерли или получали дополнительную противораковую терапию, цензурировались на дату последней адекватной оценки опухоли.

Когорта HGG: время ответа (TTR) по данным центральной независимой оценки с использованием критериев RANO

Время от начала лечения до первого документированного ответа CR или PR согласно независимой оценке с использованием критериев RANO. CI оценивались с использованием метода Брукмейера-Кроули. Пациенты без каких-либо событий подвергались цензуре либо в максимальное время наблюдения (если у них наблюдалось прогрессирование заболевания или смерть), либо в дату последней оценки опухоли.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта HGG: время ответа (TTR) по оценке исследователя с использованием критериев RANO

Время от начала лечения до первого документированного ответа CR или PR по оценке исследователя с использованием критериев RANO. CI оценивались с использованием метода Брукмейера-Кроули. Пациенты без каких-либо событий подвергались цензуре либо в максимальное время наблюдения (если у них наблюдалось прогрессирование заболевания или смерть), либо в дату последней оценки опухоли.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

Когорта HGG: показатель клинической пользы (CBR) по данным центральной независимой оценки с использованием критериев RANO

Процент участников с лучшим общим ответом в виде полного выздоровления или PR или стабильного заболевания (SD), которое длится 24 недели или дольше.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

SD: Пациент не соответствовал критериям CR, PR или прогрессирующего заболевания и имеет стабильные поражения без контрастирования (T2/FLAIR) на тех же или более низких дозах кортикостероидов по сравнению с исходным сканированием и клинически стабильным статусом.

Когорта HGG: уровень клинической пользы (CBR) по оценке исследователя с использованием критериев RANO

Процент участников с лучшим общим ответом в виде полного выздоровления или PR или стабильного заболевания (SD), которое длится 24 недели или дольше.

CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы.

PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение.

SD: Пациент не соответствовал критериям CR, PR или прогрессирующего заболевания и имеет стабильные поражения без контрастирования (T2/FLAIR) на тех же или более низких дозах кортикостероидов по сравнению с исходным сканированием и клинически стабильным статусом.

Когорта HGG: оценки Каплана-Мейера общей выживаемости (ОВ)

Время от первой дозы до смерти по любой причине в когорте LGG. Доверительные интервалы оценивались с использованием метода Брукмейера Кроули. Если на момент прекращения анализа не было известно, что пациент умер, ОС подвергалась цензуре на дату последнего контакта.

AUClast для траметиниба

Фармакокинетические (ФК) параметры рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. AUClast — это площадь под кривой (AUC) от нулевого времени до последнего измеряемого времени отбора проб концентрации (tlast).

Cmax траметиниба

Параметры ФК рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. Cmax — максимальная концентрация лекарственного средства в плазме после однократного введения дозы.

AUCtau для траметиниба

Параметры ФК рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. AUCtau — это AUC, рассчитанная до конца интервала дозирования (tau) в установившемся состоянии.

Tmax для траметиниба

Параметры ФК рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. Tmax — время достижения максимальной концентрации в плазме. Для расчетов учитывалось фактическое зарегистрированное время выборки.

T1/2 для траметиниба

Параметры ФК рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. Т1/2 – период полувыведения.

Корзина для траметиниба

Параметры ФК рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. Ctrough — концентрация в плазме перед введением дозы.

AUClast для дабрафениба и его метаболитов (карбоксидабрафениб, десметилдабрафениб и гидроксидабрафениб)

Параметры ФК рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. AUClast — это площадь под кривой (AUC) от нулевого времени до последнего измеряемого времени отбора проб концентрации (tlast).

Cmax дабрафениба и его метаболитов (карбоксидабрафениб, десметилдабрафениб и гидроксидабрафениб)

Параметры ФК рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. Cmax — максимальная концентрация лекарственного средства в плазме после однократного введения дозы.

AUCtau для дабрафениба и его метаболитов (карбокси-дабрафениб, десметил-дабрафениб и гидроксидабрафениб)

Параметры ФК рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. AUCtau — это AUC, рассчитанная до конца интервала дозирования (tau) в установившемся состоянии.

Tmax для дабрафениба и его метаболитов (карбоксидабрафениб, десметилдабрафениб и гидроксидабрафениб)

Параметры ФК рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. Tmax — время достижения максимальной концентрации в плазме. Для расчетов учитывалось фактическое зарегистрированное время выборки.

T1/2 для дабрафениба и его метаболитов (карбоксидабрафениб, десметилдабрафениб и гидроксидабрафениб)

Параметры ФК рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. Т1/2 – период полувыведения.

Корзина для дабрафениба и его метаболитов (карбоксидабрафениб, десметилдабрафениб и гидроксидабрафениб)

Параметры ФК рассчитывали с помощью стандартного некомпартментного анализа. Ctrough — концентрация в плазме перед введением дозы.

Когорта HGG и LGG: вкусовые качества пероральной суспензии дабрафениба на основании пункта опросника по вкусовым качествам: вкус препарата перед полосканием рта

Участники, получившие диспергируемые таблетки дабрафениба для пероральной суспензии, заполнили анкету для оценки вкусовых качеств педиатрической формы. После приема лекарства участники оставляли отзывы о его вкусе перед промыванием водой, оценивая свои впечатления как очень хорошие, хорошие, ни хорошие, ни плохие, плохие или очень плохие. Оценки «очень хорошо», «хорошо», «ни хорошо, ни плохо» были сгруппированы для целей отчетности.

Когорта HGG и LGG: вкусовые качества перорального раствора траметиниба на основе пункта опросника по вкусовым качествам: вкус лекарства перед полосканием рта

Участники, получившие пероральный раствор траметиниба, заполнили анкету для оценки вкусовых качеств педиатрической формы. После приема лекарства участники оставляли отзывы о его вкусе перед промыванием водой, оценивая свои впечатления как очень хорошие, хорошие, ни хорошие, ни плохие, плохие или очень плохие. Оценки «очень хорошо», «хорошо», «ни хорошо, ни плохо» были сгруппированы для целей отчетности.

Когорта HGG и LGG: вкусовые качества пероральной суспензии дабрафениба на основе оценки вкусовых качеств: послевкусие после проглатывания лекарства

Участники, получившие диспергируемые таблетки дабрафениба для пероральной суспензии, заполнили анкету для оценки вкусовых качеств педиатрической формы. После приема лекарства участники предоставили отзывы о послевкусии лекарства после его проглатывания, оценивая свои впечатления как очень хорошие, хорошие, ни хорошие, ни плохие, плохие или очень плохие. Оценки «очень хорошо», «хорошо», «ни хорошо, ни плохо» были сгруппированы для целей отчетности.

Когорта HGG и LGG: вкусовые качества перорального раствора траметиниба на основе оценки вкусовых качеств: послевкусие после проглатывания лекарства

Участники, получившие пероральный раствор траметиниба, заполнили анкету для оценки вкусовых качеств педиатрической формы. После приема лекарства участники предоставили отзывы о послевкусии лекарства после его проглатывания, оценивая свои впечатления как очень хорошие, хорошие, ни хорошие, ни плохие, плохие или очень плохие. Оценки «очень хорошо», «хорошо», «ни хорошо, ни плохо» были сгруппированы для целей отчетности.

Когорта HGG и LGG: вкусовые качества пероральной суспензии дабрафениба на основе опросника по вкусовым качествам. Пункт: немедленная реакция после помещения лекарства в рот.

Участники, получившие диспергируемые таблетки дабрафениба для пероральной суспензии, заполнили анкету для оценки вкусовых качеств педиатрической формы. После приема лекарства участники предоставили отзывы о немедленной реакции после того, как лекарство было помещено им в рот, оценивая свои впечатления как очень хорошие, хорошие, ни хорошие, ни плохие, плохие или очень плохие. Оценки «очень хорошо», «хорошо», «ни хорошо, ни плохо» были сгруппированы для целей отчетности.

Когорта HGG и LGG: вкусовые качества перорального раствора траметиниба на основе оценки вкусовых качеств: немедленная реакция после помещения лекарства в рот

Участники, получившие пероральный раствор траметиниба, заполнили анкету для оценки вкусовых качеств педиатрической формы. После приема лекарства участники предоставили отзывы о немедленной реакции после того, как лекарство было помещено им в рот, оценивая свои впечатления как очень хорошие, хорошие, ни хорошие, ни плохие, плохие или очень плохие. Оценки «очень хорошо», «хорошо», «ни хорошо, ни плохо» были сгруппированы для целей отчетности.

Когорта HGG и LGG: вкусовые качества пероральной суспензии дабрафениба на основе опросника по вкусовым качествам. Пункт: остающееся послевкусие после полоскания рта водой.

Участники, получившие диспергируемые таблетки дабрафениба для пероральной суспензии, заполнили анкету для оценки вкусовых качеств педиатрической формы. После приема лекарства участники предоставили отзывы о послевкусии лекарства после промывания водой, оценивая свои впечатления как очень хорошие, хорошие, ни хорошие, ни плохие, плохие или очень плохие. Оценки «очень хорошо», «хорошо», «ни хорошо, ни плохо» были сгруппированы для целей отчетности.

Когорта HGG и LGG: вкусовые качества перорального раствора траметиниба на основе оценки вкусовых качеств: остающееся послевкусие после полоскания рта водой

Участники, получившие пероральный раствор траметиниба, заполнили анкету для оценки вкусовых качеств педиатрической формы. После приема лекарства участники предоставили отзывы о послевкусии лекарства после промывания водой, оценивая свои впечатления как очень хорошие, хорошие, ни хорошие, ни плохие, плохие или очень плохие. Оценки «очень хорошо», «хорошо», «ни хорошо, ни плохо» были сгруппированы для целей отчетности.

LGG когорта: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores – Global Health Score

Для оценки качества жизни участников использовался PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2. Анкета включала 7 пунктов, измеряющих общее состояние здоровья пациента. В 4 пунктах использовалась 5-уровневая шкала Лайкерта, где 1 = плохо, 5 = отлично; В 1 пункте использовалась 5-уровневая шкала Лайкерта, где 1 = никогда и 5 = всегда; и в двух пунктах использовалась 5-уровневая шкала Лайкерта, где 1 = никогда и 5 = почти всегда. Общий общий глобальный балл здоровья в диапазоне от 7 до 35 был рассчитан путем суммирования значений пунктов, причем более высокие баллы указывают на лучшее общее благополучие. Затем необработанные баллы были преобразованы в Т-баллы, стандартизированные со средним значением 50 и стандартным отклонением 10. Более высокие Т-показатели отражают лучшее состояние здоровья населения в мире.

Участники, прекратившие лечение по причинам, не связанным с прогрессированием заболевания, вступали в фазу наблюдения за эффективностью лечения, где анкетирование проводилось каждые 16 недель до прогрессирования заболевания, отзыва согласия пациентом или родителем/законным опекуном или выпадания из наблюдения. вверх.

Когорта LGG: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Оценка боли

Для оценки качества жизни участников использовался PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2. Анкета включала 1 пункт, измеряющий боль участников. В пункте «Боль» использовалась 5-уровневая шкала Лайкерта, где 1 = никогда и 5 = почти всегда, более высокие баллы указывают на усиление боли. Затем необработанные баллы были преобразованы в Т-баллы, стандартизированные со средним значением 50 и стандартным отклонением 10. Более высокие Т-показатели указывали на более сильные болевые ощущения.

Участники, прекратившие лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, вступали в фазу наблюдения за эффективностью лечения, где опросник PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health заполнялся каждые 16 недель до прогрессирования заболевания, отзыва согласия пациентом или родителем/родителем/ законный опекун или потерян для наблюдения.

LGG когорта: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores – Оценка усталости

Для оценки качества жизни участников использовался PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2. Анкета включала 1 пункт, измеряющий влияние усталости участников. В пункте «Усталость» использовалась 5-уровневая шкала Лайкерта, где 1 = никогда и 5 = почти всегда; более высокие баллы указывают на ухудшение утомляемости. Затем необработанные баллы были преобразованы в Т-баллы, стандартизированные со средним значением 50 и стандартным отклонением 10. Более высокие Т-баллы указывали на более высокий уровень утомляемости.

Участники, прекратившие лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, вступали в фазу наблюдения за эффективностью лечения, где опросник PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health заполнялся каждые 16 недель до прогрессирования заболевания, отзыва согласия пациентом или родителем/родителем/ законный опекун или потерян для наблюдения.

Когорта LGG: общий уровень ответа (ЧОО) по данным центральной независимой оценки с использованием критериев RANO (более длительный период наблюдения)

Процент участников с лучшим общим подтвержденным CR или PR по критериям RANO, проведенным централизованной независимой оценкой. 95% ДИ были рассчитаны с использованием двустороннего точного биномиального метода. CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы. PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение. Этот анализ проводился в конце исследования (после даты окончания анализа первичной конечной точки) и включает более длительный период наблюдения.

Когорта HGG: общий уровень ответа (ЧОО) по данным центральной независимой оценки с использованием критериев RANO (более длительный период наблюдения)

Процент участников с лучшим общим подтвержденным CR или PR по критериям RANO, проведенным централизованной независимой оценкой. 95% ДИ были рассчитаны с использованием двустороннего точного биномиального метода. CR: Полное исчезновение всех усиливающихся измеримых и неизмеримых заболеваний, сохраняющееся в течение как минимум 4 недель; отсутствие новых поражений; и стабильные или улучшенные поражения без усиления (T2/FLAIR). Пациент должен прекратить прием стероидов или принимать только физиологические заместительные дозы. PR: снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем суммы произведений перпендикулярных диаметров для всех измеримых поражений в течение как минимум 4 недель, отсутствие прогрессирования неизмеримого заболевания, отсутствие новых поражений, стабильное или улучшенное отсутствие усиления (T2/FLAIR). поражения. Пациент должен принимать дозу кортикостероидов, не превышающую дозу на момент базового сканирования, и иметь стабильное состояние или клиническое улучшение. Этот анализ проводился в конце исследования (после даты окончания анализа первичной конечной точки) и включает более длительный период наблюдения.