Étude pédiatrique de phase II avec le dabrafenib en association avec le trametinib chez des patients atteints de HGG et de LGG

Expérimental: Cohorte LGG : dabrafenib et trametinib

Participants de la cohorte LGG randomisés pour recevoir du dabrafénib (par voie orale, deux fois par jour et dosé en fonction du poids et de l'âge) en association avec du trametinib (par voie orale, une fois par jour en association avec la première dose quotidienne de dabrafenib et dosé en fonction du poids)

Médicament: Dabrafenib

Le dabrafenib était disponible sous forme de gélules de 50 mg et de 75 mg et de comprimés dispersibles de 10 mg pour suspension buvable. Le dabrafenib a été administré par voie orale, deux fois par jour, et a été dosé en fonction de l'âge et du poids Les patients < 12 ans et ≥ 16 kg devaient recevoir soit les gélules de dabrafenib, soit les comprimés dispersibles de dabrafenib pour suspension buvable (dose : 5,25 mg/kg/jour) Les patients ≥ 12 ans et ≥ 19 kg devaient recevoir les gélules de dabrafenib ou les comprimés dispersibles de dabrafenib pour suspension buvable (dose : 4,5 mg/kg/jour) Les patients < 12 ans et < 16 kg devaient recevoir les comprimés dispersibles de dabrafenib pour suspension buvable (dose : 5,25 mg/kg/jour) Patients ≥12 ans et

Autres noms:

• DRB436

Médicament: trametinib

Le tramétinib était disponible sous forme de comprimés pelliculés de 0,5 mg et 2 mg et de poudre de 5,0 mg en flacon pour solution buvable (0,05 mg/ml après reconstitution avec 90 ml d'eau). Le tramétinib était administré par voie orale, une fois par jour en association avec la première dose quotidienne. de dabrafenib et a été dosé en fonction de l'âge et du poids.

Les patients

Autres noms:

• TMT212

Comparateur actif: Cohorte LGG : carboplatine et vincristine

Les participants de la cohorte LGG ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie de comparaison active (carboplatine et vincristine). Les participants ont reçu un cycle d'induction (10 semaines de chimiothérapie avec 2 semaines de repos), suivi de 8 cycles de chimiothérapie d'entretien.

Médicament: Carboplatine

Le carboplatine a été fourni localement tel que disponible dans le commerce et étiqueté en conséquence pour se conformer aux exigences légales de chaque pays. Le carboplatine a été administré en une cure d'induction (10 semaines de chimiothérapie avec 2 semaines de repos), suivie de 8 cycles de chimiothérapie d'entretien. Chaque cycle d'entretien était de 6 semaines et consistait en 4 semaines de chimiothérapie avec 2 semaines de repos.

Induction : 175 mg/m^2 en perfusion intraveineuse (IV) hebdomadaire aux semaines 1 à 4 et aux semaines 7 à 10, le même jour que l'administration de la vincristine Entretien : 175 mg/m^2 en perfusion IV hebdomadaire sur 60 minutes aux semaines 1 à 4 de chaque cycle.

Médicament: Vincristine

Vincristine a été fourni localement tel que disponible dans le commerce et étiqueté en conséquence pour se conformer aux exigences légales de chaque pays. La vincristine a été administrée en une cure d'induction (10 semaines de chimiothérapie avec 2 semaines de repos), suivie de 8 cycles de chimiothérapie d'entretien.

Induction : 1,5 mg/m^2 en bolus IV hebdomadaire (0,05 mg/kg si l'enfant est

Entretien : 1,5 mg/m^2 en bolus IV hebdomadaire (0,05 mg/kg si l'enfant est

Expérimental: Cohorte HGG : dabrafenib et trametinib

Les participants de la cohorte HGG ont reçu du dabrafenib (par voie orale, deux fois par jour et dosé en fonction du poids et de l'âge) et du trametinib (par voie orale, une fois par jour en association avec la première dose quotidienne de dabrafenib et dosé en fonction du poids)

Médicament: Dabrafenib

Le dabrafenib était disponible sous forme de gélules de 50 mg et de 75 mg et de comprimés dispersibles de 10 mg pour suspension buvable. Le dabrafenib a été administré par voie orale, deux fois par jour, et a été dosé en fonction de l'âge et du poids Les patients < 12 ans et ≥ 16 kg devaient recevoir soit les gélules de dabrafenib, soit les comprimés dispersibles de dabrafenib pour suspension buvable (dose : 5,25 mg/kg/jour) Les patients ≥ 12 ans et ≥ 19 kg devaient recevoir les gélules de dabrafenib ou les comprimés dispersibles de dabrafenib pour suspension buvable (dose : 4,5 mg/kg/jour) Les patients < 12 ans et < 16 kg devaient recevoir les comprimés dispersibles de dabrafenib pour suspension buvable (dose : 5,25 mg/kg/jour) Patients ≥12 ans et

Autres noms:

• DRB436

Médicament: trametinib

Le tramétinib était disponible sous forme de comprimés pelliculés de 0,5 mg et 2 mg et de poudre de 5,0 mg en flacon pour solution buvable (0,05 mg/ml après reconstitution avec 90 ml d'eau). Le tramétinib était administré par voie orale, une fois par jour en association avec la première dose quotidienne. de dabrafenib et a été dosé en fonction de l'âge et du poids.

Les patients

Autres noms:

• TMT212

Cohorte LGG : taux de réponse global (ORR) par évaluation centrale indépendante utilisant les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO)

Pourcentage de participants de la cohorte LGG avec une meilleure réponse complète (RC) ou partielle (PR) confirmée globalement, telle qu'évaluée selon les critères RANO par une évaluation centrale indépendante. Les intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés à l'aide de la méthode binomiale exacte bilatérale.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte HGG : taux de réponse global (ORR) par évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO

Pourcentage de participants de la cohorte HGG avec un meilleur CR ou PR globalement confirmé, tel qu'évalué selon les critères RANO par une évaluation centrale indépendante. Les IC à 95 % ont été calculés à l’aide de la méthode binomiale exacte bilatérale.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte LGG : évaluation de l'ORR par l'investigateur à l'aide des critères RANO

Pourcentage de participants de la cohorte LGG avec une meilleure RC ou PR globalement confirmée, telle qu'évaluée selon les critères RANO par l'évaluation de l'investigateur. Les IC à 95 % ont été calculés à l’aide de la méthode binomiale exacte bilatérale.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte LGG : estimations Kaplan-Meier de la durée de réponse (DOR) selon l'évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO

Délai entre la première réponse documentée (PR ou CR) jusqu'à la progression de la maladie ou le décès selon les critères RANO. Les intervalles de confiance ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients qui n'avaient pas progressé, qui étaient décédés ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux supplémentaire, ont été censurés à la date de la dernière évaluation tumorale adéquate.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte LGG : estimations Kaplan-Meier de la durée de réponse (DOR) selon l'évaluation de l'enquêteur à l'aide des critères RANO

Délai entre la première réponse documentée (PR ou CR) jusqu'à la progression de la maladie ou le décès selon les critères RANO. Les intervalles de confiance ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients qui n'avaient pas progressé, qui étaient décédés ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux supplémentaire, ont été censurés à la date de la dernière évaluation tumorale adéquate.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte LGG : survie sans progression (SSP) de Kaplan-Meier selon l'évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO

Délai entre la date de randomisation et la date de la première progression documentée de la maladie selon l'évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Les intervalles de confiance ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients qui n'avaient pas progressé, qui étaient décédés ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux supplémentaire ont été censurés à la date de la dernière évaluation tumorale adéquate.

Cohorte LGG : survie sans progression (SSP) de Kaplan-Meier selon l'évaluation de l'investigateur à l'aide des critères RANO

Délai entre la date de randomisation et la date de la première progression documentée de la maladie selon l'évaluation de l'investigateur utilisant les critères RANO ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Les intervalles de confiance ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients qui n'avaient pas progressé, qui étaient décédés ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux supplémentaire ont été censurés à la date de la dernière évaluation tumorale adéquate.

Cohorte LGG : estimations Kaplan-Meier du délai de réponse (TTR) selon l'évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO

Délai entre la randomisation et la première réponse documentée de CR ou de PR selon une évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO. Les IC ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients sans événement ont été censurés soit à la durée maximale de suivi (s'ils avaient connu une progression de la maladie ou un décès), soit à la dernière date d'évaluation de leur tumeur.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte LGG : estimations Kaplan-Meier du délai de réponse (TTR) selon l'évaluation de l'enquêteur à l'aide des critères RANO

Délai entre la randomisation et la première réponse documentée de CR ou de PR selon l'évaluation de l'investigateur utilisant les critères RANO. Les IC ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients sans événement ont été censurés soit à la durée maximale de suivi (s'ils avaient connu une progression de la maladie ou un décès), soit à la dernière date d'évaluation de leur tumeur.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte LGG : taux de bénéfice clinique (CBR) par évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO

Pourcentage de participants ayant une meilleure réponse globale de RC ou PR, ou une maladie stable (SD) qui dure 24 semaines ou plus.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

SD : le participant n'était pas admissible à une RC, une RP ou une maladie évolutive et présentait des lésions stables sans rehaussement (T2/FLAIR) avec des doses identiques ou inférieures de corticostéroïdes par rapport à l'analyse de base et à un état cliniquement stable.

Cohorte LGG : taux de bénéfice clinique (CBR) selon l'évaluation de l'investigateur à l'aide des critères RANO

Pourcentage de participants ayant une meilleure réponse globale de RC ou PR, ou une maladie stable (SD) qui dure 24 semaines ou plus.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

SD : le participant n'était pas admissible à une RC, une RP ou une maladie évolutive et présentait des lésions stables sans rehaussement (T2/FLAIR) avec des doses identiques ou inférieures de corticostéroïdes par rapport à l'analyse de base et à un état cliniquement stable.

Cohorte LGG : estimations de Kaplan-Meier de la survie globale (SG)

Délai entre la première dose et le décès, quelle qu'en soit la cause, dans la cohorte LGG. Les intervalles de confiance ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Si l’on ne savait pas qu’un patient était décédé au moment de l’analyse, la SG était censurée à la date du dernier contact.

Cohorte LGG : estimation de la SG sur 2 ans

La SG a été définie comme le temps écoulé entre la première dose et le décès, quelle qu'en soit la cause, dans la cohorte LGG. L'estimation de Kaplan-Meier OS sur 2 ans représentait le pourcentage estimé de participants restant exempts d'événements OS pendant une période allant jusqu'à 2 ans. Si l'on ne savait pas qu'un patient était décédé au moment de l'analyse, l'OS était censurée à la date du dernier contact.

Cohorte HGG : évaluation de l'ORR par l'investigateur à l'aide des critères RANO

ORR dans la cohorte HGG défini comme le pourcentage de participants de la cohorte HGG avec une meilleure RC ou PR globalement confirmée, tel qu'évalué selon les critères RANO par l'évaluation de l'investigateur. Les IC à 95 % ont été calculés à l’aide de la méthode binomiale exacte bilatérale.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte HGG : estimations Kaplan-Meier de la durée de réponse (DOR) selon l'évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO

Délai entre la première réponse documentée (PR ou CR) jusqu'à la progression de la maladie ou le décès selon une évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO. Les IC ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients qui n'avaient pas progressé, qui étaient décédés ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux supplémentaire ont été censurés à la date de la dernière évaluation tumorale adéquate.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte HGG : estimations Kaplan-Meier de la durée de réponse (DOR) selon l'évaluation de l'enquêteur à l'aide des critères RANO

Délai entre la première réponse documentée (RP ou CR) jusqu'à la progression de la maladie ou le décès selon l'évaluation de l'investigateur utilisant les critères RANO. Les IC ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients qui n'avaient pas progressé, qui étaient décédés ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux supplémentaire ont été censurés à la date de la dernière évaluation tumorale adéquate.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte HGG : estimations Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon l'évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO

Délai entre la date de la première dose du traitement à l'étude et la date de la première progression documentée de la maladie selon l'évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Les intervalles de confiance ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients qui n'avaient pas progressé, qui étaient décédés ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux supplémentaire ont été censurés à la date de la dernière évaluation tumorale adéquate.

Cohorte HGG : estimations Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon l'évaluation des enquêteurs à l'aide des critères RANO

Délai entre la date de la première dose du traitement à l'étude et la date de la première progression documentée de la maladie selon l'évaluation de l'investigateur utilisant les critères RANO ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Les intervalles de confiance ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients qui n'avaient pas progressé, qui étaient décédés ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux supplémentaire ont été censurés à la date de la dernière évaluation tumorale adéquate.

Cohorte HGG : délai de réponse (TTR) selon l'évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO

Délai entre le début du traitement et la première réponse documentée de CR ou de PR selon une évaluation indépendante utilisant les critères RANO. Les IC ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients sans événement ont été censurés soit à la durée maximale de suivi (s'ils avaient connu une progression de la maladie ou un décès), soit à la dernière date d'évaluation de leur tumeur.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte HGG : délai de réponse (TTR) selon l'évaluation de l'enquêteur à l'aide des critères RANO

Délai entre le début du traitement et la première réponse documentée de CR ou de PR selon l'évaluation de l'investigateur utilisant les critères RANO. Les IC ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Les patients sans événement ont été censurés soit à la durée maximale de suivi (s'ils avaient connu une progression de la maladie ou un décès), soit à la dernière date d'évaluation de leur tumeur.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

Cohorte HGG : taux de bénéfice clinique (CBR) selon l'évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO

Pourcentage de participants ayant une meilleure réponse globale de RC ou PR, ou une maladie stable (SD) qui dure 24 semaines ou plus.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

SD : le participant n'était pas admissible à une RC, une RP ou une maladie évolutive et présentait des lésions stables sans rehaussement (T2/FLAIR) avec des doses identiques ou inférieures de corticostéroïdes par rapport à l'analyse de base et à un état cliniquement stable.

Cohorte HGG : taux de bénéfice clinique (CBR) selon l'évaluation de l'investigateur à l'aide des critères RANO

Pourcentage de participants ayant une meilleure réponse globale de RC ou PR, ou une maladie stable (SD) qui dure 24 semaines ou plus.

CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques.

PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique.

SD : le participant n'était pas admissible à une RC, une RP ou une maladie évolutive et présentait des lésions stables sans rehaussement (T2/FLAIR) avec des doses identiques ou inférieures de corticostéroïdes par rapport à l'analyse de base et à un état cliniquement stable.

Cohorte HGG : estimations de Kaplan-Meier de la survie globale (SG)

Délai entre la première dose et le décès, quelle qu'en soit la cause, dans la cohorte LGG. Les intervalles de confiance ont été estimés à l'aide de la méthode Brookmeyer Crowley. Si l’on ne savait pas qu’un patient était décédé au moment de l’analyse, la SG était censurée à la date du dernier contact.

ASCdernière du tramétinib

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés par analyse non compartimentale standard. AUClast est l'aire sous la courbe (AUC) depuis le temps zéro jusqu'au dernier moment d'échantillonnage de concentration mesurable (tlast).

Cmax du tramétinib

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentale standard. La Cmax est la concentration plasmatique maximale du médicament après administration d'une dose unique.

ASCtau du tramétinib

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentale standard. L'ASCtau est l'ASC calculée jusqu'à la fin d'un intervalle de dosage (tau) à l'état d'équilibre.

Tmax du tramétinib

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentale standard. Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale. Les temps d'échantillonnage réels enregistrés ont été pris en compte pour les calculs.

T1/2 pour le tramétinib

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentale standard. T1/2 est la demi-vie d'élimination

Creux pour le trametinib

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentale standard. Ccrough est la concentration plasmatique avant l'administration de la dose.

ASCdernière du dabrafenib et de ses métabolites (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentale standard. AUClast est l'aire sous la courbe (AUC) depuis le temps zéro jusqu'au dernier moment d'échantillonnage de concentration mesurable (tlast).

Cmax du dabrafenib et de ses métabolites (carboxy-dabrafenib, desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentale standard. La Cmax est la concentration plasmatique maximale du médicament après administration d'une dose unique.

ASCtau du dabrafenib et de ses métabolites (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentale standard. L'ASCtau est l'ASC calculée jusqu'à la fin d'un intervalle de dosage (tau) à l'état d'équilibre.

Tmax du dabrafenib et de ses métabolites (carboxy-dabrafenib, desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentale standard. Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale. Les temps d'échantillonnage réels enregistrés ont été pris en compte pour les calculs.

T1/2 pour le Dabrafenib et ses métabolites (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentale standard. T1/2 est la demi-vie d'élimination

Ctrough pour le Dabrafenib et ses métabolites (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse non compartimentale standard. Ccrough est la concentration plasmatique avant l'administration de la dose.

Cohorte HGG et LGG : appétence de la suspension orale de dabrafénib basée sur l'élément du questionnaire d'appétence : goût du médicament avant de se rincer la bouche

Les participants ayant reçu les comprimés dispersibles de dabrafenib pour suspension buvable ont rempli un questionnaire pour évaluer l'appétence de la formulation pédiatrique. Après avoir pris le médicament, les participants ont fourni des commentaires sur son goût avant de le rincer à l'eau, évaluant leur expérience comme étant très bonne, bonne, ni bonne ni mauvaise, mauvaise ou très mauvaise. Les notes très bonnes, bonnes et ni bonnes ni mauvaises ont été regroupées à des fins de rapport.

Cohorte HGG et LGG : Appétence de la solution buvable de trametinib sur la base de l'élément du questionnaire d'appétence : Goût du médicament avant de se rincer la bouche

Les participants ayant reçu la solution buvable de trametinib ont rempli un questionnaire pour évaluer l'appétence de la formulation pédiatrique. Après avoir pris le médicament, les participants ont fourni des commentaires sur son goût avant de le rincer à l'eau, évaluant leur expérience comme étant très bonne, bonne, ni bonne ni mauvaise, mauvaise ou très mauvaise. Les notes très bonnes, bonnes et ni bonnes ni mauvaises ont été regroupées à des fins de rapport.

Cohorte HGG et LGG : appétence de la suspension orale de dabrafénib basée sur l'évaluation de l'appétence : arrière-goût une fois le médicament avalé

Les participants ayant reçu les comprimés dispersibles de dabrafenib pour suspension buvable ont rempli un questionnaire pour évaluer l'appétence de la formulation pédiatrique. Après avoir pris le médicament, les participants ont fourni des commentaires sur l'arrière-goût du médicament après l'ingestion du médicament, évaluant leur expérience comme étant très bonne, bonne, ni bonne ni mauvaise, mauvaise ou très mauvaise. Les notes très bonnes, bonnes et ni bonnes ni mauvaises ont été regroupées à des fins de rapport.

Cohorte HGG et LGG : appétence de la solution buvable de trametinib basée sur l'évaluation de l'appétence : arrière-goût une fois le médicament avalé

Les participants ayant reçu la solution buvable de trametinib ont rempli un questionnaire pour évaluer l'appétence de la formulation pédiatrique. Après avoir pris le médicament, les participants ont fourni des commentaires sur l'arrière-goût du médicament après l'ingestion du médicament, évaluant leur expérience comme étant très bonne, bonne, ni bonne ni mauvaise, mauvaise ou très mauvaise. Les notes très bonnes, bonnes et ni bonnes ni mauvaises ont été regroupées à des fins de rapport.

Cohorte HGG et LGG : appétence de la suspension orale de dabrafénib basée sur l'élément du questionnaire d'appétence : réaction immédiate une fois le médicament placé dans la bouche

Les participants ayant reçu les comprimés dispersibles de dabrafenib pour suspension buvable ont rempli un questionnaire pour évaluer l'appétence de la formulation pédiatrique. Après avoir pris le médicament, les participants ont fourni des commentaires sur la réaction immédiate une fois le médicament placé dans leur bouche, évaluant leur expérience comme étant très bonne, bonne, ni bonne ni mauvaise, mauvaise ou très mauvaise. Les notes très bonnes, bonnes et ni bonnes ni mauvaises ont été regroupées à des fins de rapport.

Cohorte HGG et LGG : appétence de la solution buvable de trametinib basée sur l'évaluation de l'appétence : réaction immédiate une fois le médicament placé dans la bouche

Les participants ayant reçu la solution buvable de trametinib ont rempli un questionnaire pour évaluer l'appétence de la formulation pédiatrique. Après avoir pris le médicament, les participants ont fourni des commentaires sur la réaction immédiate une fois le médicament placé dans leur bouche, évaluant leur expérience comme étant très bonne, bonne, ni bonne ni mauvaise, mauvaise ou très mauvaise. Les notes très bonnes, bonnes et ni bonnes ni mauvaises ont été regroupées à des fins de rapport.

Cohorte HGG et LGG : appétence de la suspension orale de dabrafénib basée sur l'élément du questionnaire d'appétence : arrière-goût restant une fois rincé la bouche avec de l'eau

Les participants ayant reçu les comprimés dispersibles de dabrafenib pour suspension buvable ont rempli un questionnaire pour évaluer l'appétence de la formulation pédiatrique. Après avoir pris le médicament, les participants ont fourni des commentaires sur l'arrière-goût du médicament après rinçage à l'eau, évaluant leur expérience comme étant très bonne, bonne, ni bonne ni mauvaise, mauvaise ou très mauvaise. Les notes très bonnes, bonnes et ni bonnes ni mauvaises ont été regroupées à des fins de rapport.

Cohorte HGG et LGG : appétence de la solution buvable de trametinib basée sur l'évaluation de l'appétence : arrière-goût restant une fois rincé la bouche avec de l'eau

Les participants ayant reçu la solution buvable de trametinib ont rempli un questionnaire pour évaluer l'appétence de la formulation pédiatrique. Après avoir pris le médicament, les participants ont fourni des commentaires sur l'arrière-goût du médicament après rinçage à l'eau, évaluant leur expérience comme étant très bonne, bonne, ni bonne ni mauvaise, mauvaise ou très mauvaise. Les notes très bonnes, bonnes et ni bonnes ni mauvaises ont été regroupées à des fins de rapport.

Cohorte LGG : scores PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 - Score de santé mondial

Le PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 a été utilisé pour évaluer la qualité de vie des participants. Le questionnaire comprenait 7 items mesurant la santé globale du patient. 4 éléments utilisaient une échelle de Likert à 5 niveaux, 1 = médiocre et 5 = excellent ; 1 élément utilisait une échelle de Likert à 5 niveaux, 1 = jamais et 5 = toujours ; et 2 éléments utilisaient une échelle de Likert à 5 niveaux, 1 = jamais et 5 = presque toujours. Le score brut total de santé globale, allant de 7 à 35, a été calculé en additionnant les valeurs des éléments, les scores plus élevés indiquant un meilleur bien-être général. Les scores bruts ont ensuite été transformés en scores T, standardisés avec une moyenne de 50 et un écart type de 10. Des scores T plus élevés reflétaient un meilleur état de santé mondial.

Les participants qui ont arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression de la maladie sont entrés dans la phase de suivi d'efficacité post-traitement, où le questionnaire a été réalisé toutes les 16 semaines jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du consentement du patient ou d'un parent/tuteur légal, ou perdus de vue. en haut.

Cohorte LGG : scores PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 - Score de douleur

Le PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 a été utilisé pour évaluer la qualité de vie des participants. Le questionnaire comprenait 1 élément mesurant la douleur des participants. L'élément sur la douleur utilisait une échelle de Likert à 5 niveaux avec 1 = jamais et 5 = presque toujours, des scores plus élevés indiquent une aggravation de la douleur. Les scores bruts ont ensuite été convertis en scores T, standardisés avec une moyenne de 50 et un écart type de 10. Des scores T plus élevés indiquaient des expériences de douleur plus intenses.

Les participants ayant arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression de la maladie sont entrés dans la phase de suivi de l'efficacité post-traitement, au cours de laquelle le questionnaire PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health a été réalisé toutes les 16 semaines jusqu'à progression de la maladie, retrait du consentement du patient ou d'un parent/ tuteur légal, ou perdu de vue.

Cohorte LGG : scores PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 - Score de fatigue

Le PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 a été utilisé pour évaluer la qualité de vie des participants. Le questionnaire comprenait 1 élément mesurant l'interférence de la fatigue des participants. L'item de fatigue utilisait une échelle de Likert à 5 niveaux avec 1 = jamais et 5 = presque toujours, des scores plus élevés indiquent une aggravation de la fatigue. Les scores bruts ont ensuite été convertis en scores T, standardisés avec une moyenne de 50 et un écart type de 10. Des scores T plus élevés indiquaient un niveau plus élevé de fatigue signalée.

Les participants ayant arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression de la maladie sont entrés dans la phase de suivi de l'efficacité post-traitement, au cours de laquelle le questionnaire PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health a été réalisé toutes les 16 semaines jusqu'à progression de la maladie, retrait du consentement du patient ou d'un parent/ tuteur légal, ou perdu de vue.

Cohorte LGG : taux de réponse global (ORR) par évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO (durée de suivi plus longue)

Pourcentage de participants avec un meilleur CR ou PR globalement confirmé, tel qu'évalué selon les critères RANO par une évaluation centrale indépendante. Les IC à 95 % ont été calculés à l’aide de la méthode binomiale exacte bilatérale. CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques. PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique. Cette analyse a été réalisée à la fin de l'essai (après la date limite d'analyse du critère d'évaluation principal) et comprend une période de suivi plus longue.

Cohorte HGG : taux de réponse global (ORR) par évaluation centrale indépendante utilisant les critères RANO (durée de suivi plus longue)

Pourcentage de participants avec un meilleur CR ou PR globalement confirmé, tel qu'évalué selon les critères RANO par une évaluation centrale indépendante. Les IC à 95 % ont été calculés à l’aide de la méthode binomiale exacte bilatérale. CR : disparition complète de toute maladie mesurable et non mesurable qui s'accentue pendant au moins 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; et lésions stables ou améliorées sans rehaussement (T2/FLAIR). Le patient ne doit plus prendre de stéroïdes ou uniquement prendre des doses de remplacement physiologiques. PR : réduction ≥ 50 %, par rapport à la valeur initiale, de la somme des produits des diamètres perpendiculaires pour toutes les lésions mesurables pendant au moins 4 semaines, aucune progression de la maladie non mesurable, aucune nouvelle lésion et une absence de rehaussement stable ou améliorée (T2/FLAIR) lésions. Le patient doit recevoir une dose de corticostéroïdes non supérieure à la dose au moment de l'analyse de base et être stable ou en amélioration clinique. Cette analyse a été réalisée à la fin de l'essai (après la date limite d'analyse du critère d'évaluation principal) et comprend une période de suivi plus longue.