Studio pediatrico di fase II con dabrafenib in combinazione con trametinib in pazienti con HGG e LGG

Sperimentale: Coorte LGG: dabrafenib e trametinib

Partecipanti alla coorte LGG randomizzati a ricevere dabrafenib (per via orale, due volte al giorno e dosato in base al peso e all'età) in combinazione con trametinib (per via orale, una volta al giorno in combinazione con la prima dose giornaliera di dabrafenib e dosato in base al peso)

Droga: Dabrafenib

Dabrafenib era disponibile in capsule rigide da 50 mg e 75 mg e in compresse dispersibili da 10 mg per sospensione orale. Dabrafenib è stato somministrato per via orale, due volte al giorno, ed è stato dosato in base all'età e al peso. Ai pazienti di età < 12 anni e ≥ 16 kg dovevano essere somministrate le capsule di dabrafenib o le compresse dispersibili di dabrafenib per sospensione orale (dose: 5,25 mg/kg/giorno) Ai pazienti di età ≥ 12 anni e ≥ 19 kg dovevano essere somministrate le capsule di dabrafenib o le compresse dispersibili di dabrafenib per sospensione orale (dose: 4,5 mg/kg/giorno) Ai pazienti di età < 12 anni e di peso < 16 kg dovevano essere somministrate le compresse dispersibili di dabrafenib per sospensione orale (dose: 5,25 mg/kg/die) Pazienti di età ≥12 anni e

Altri nomi:

• DRB436

Droga: trametinib

Trametinib era disponibile sotto forma di compresse rivestite con film da 0,5 mg e 2 mg e come polvere da 5,0 mg in flacone per soluzione orale (0,05 mg/ml dopo ricostituzione con 90 ml di acqua). Trametinib è stato somministrato per via orale, una volta al giorno in combinazione con la prima dose giornaliera di dabrafenib ed è stato dosato in base all'età e al peso.

Pazienti

Altri nomi:

• TMT212

Comparatore attivo: Coorte LGG: carboplatino e vincristina

Partecipanti alla coorte LGG randomizzati a ricevere chemioterapia di confronto attiva (carboplatino e vincristina). I partecipanti hanno ricevuto un ciclo di induzione (10 settimane di chemioterapia con 2 settimane di riposo), seguito da 8 cicli di chemioterapia di mantenimento.

Droga: Carboplatino

Il carboplatino è stato fornito localmente come disponibile in commercio ed etichettato di conseguenza per soddisfare i requisiti legali di ciascun paese. Il carboplatino è stato somministrato come un ciclo di induzione (10 settimane di chemioterapia con 2 settimane di riposo), seguito da 8 cicli di chemioterapia di mantenimento. Ogni ciclo di mantenimento era di 6 settimane e consisteva in 4 settimane di chemioterapia con 2 settimane di riposo.

Induzione: 175 mg/m^2 come infusione endovenosa (IV) settimanale nelle settimane da 1 a 4 e nelle settimane da 7 a 10, lo stesso giorno della somministrazione di vincristina Mantenimento: 175 mg/m^2 come infusione EV settimanale per 60 minuti nelle settimane da 1 a 4 di ogni ciclo.

Droga: Vincristina

La vincristina è stata fornita localmente come disponibile in commercio ed etichettata di conseguenza per rispettare i requisiti legali di ciascun paese. La vincristina è stata somministrata come un ciclo di induzione (10 settimane di chemioterapia con 2 settimane di riposo), seguito da 8 cicli di chemioterapia di mantenimento.

Induzione: 1,5 mg/m^2 come infusione in bolo EV settimanale (0,05 mg/kg se il bambino è

Mantenimento: 1,5 mg/m^2 come infusione settimanale in bolo EV (0,05 mg/kg se il bambino è

Sperimentale: Coorte HGG: dabrafenib e trametinib

I partecipanti alla coorte HGG hanno ricevuto dabrafenib (per via orale, due volte al giorno e dosato in base al peso e all'età) e trametinib (per via orale, una volta al giorno in combinazione con la prima dose giornaliera di dabrafenib e dosato in base al peso)

Droga: Dabrafenib

Dabrafenib era disponibile in capsule rigide da 50 mg e 75 mg e in compresse dispersibili da 10 mg per sospensione orale. Dabrafenib è stato somministrato per via orale, due volte al giorno, ed è stato dosato in base all'età e al peso. Ai pazienti di età < 12 anni e ≥ 16 kg dovevano essere somministrate le capsule di dabrafenib o le compresse dispersibili di dabrafenib per sospensione orale (dose: 5,25 mg/kg/giorno) Ai pazienti di età ≥ 12 anni e ≥ 19 kg dovevano essere somministrate le capsule di dabrafenib o le compresse dispersibili di dabrafenib per sospensione orale (dose: 4,5 mg/kg/giorno) Ai pazienti di età < 12 anni e di peso < 16 kg dovevano essere somministrate le compresse dispersibili di dabrafenib per sospensione orale (dose: 5,25 mg/kg/die) Pazienti di età ≥12 anni e

Altri nomi:

• DRB436

Droga: trametinib

Trametinib era disponibile sotto forma di compresse rivestite con film da 0,5 mg e 2 mg e come polvere da 5,0 mg in flacone per soluzione orale (0,05 mg/ml dopo ricostituzione con 90 ml di acqua). Trametinib è stato somministrato per via orale, una volta al giorno in combinazione con la prima dose giornaliera di dabrafenib ed è stato dosato in base all'età e al peso.

Pazienti

Altri nomi:

• TMT212

Coorte LGG: tasso di risposta globale (ORR) mediante valutazione centrale indipendente utilizzando i criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO)

Percentuale di partecipanti alla coorte LGG con la migliore risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) confermata complessiva valutata secondo i criteri RANO mediante una valutazione centrale indipendente. Gli intervalli di confidenza (IC) al 95% sono stati calcolati utilizzando il metodo binomiale esatto a due code.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte HGG: tasso di risposta globale (ORR) mediante valutazione indipendente centrale utilizzando criteri RANO

Percentuale di partecipanti alla coorte HGG con la migliore CR o PR complessivamente confermata valutata secondo i criteri RANO mediante una valutazione centrale indipendente. Gli IC al 95% sono stati calcolati utilizzando il metodo binomiale esatto a due code.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte LGG: ORR mediante valutazione dello sperimentatore utilizzando criteri RANO

Percentuale di partecipanti alla coorte LGG con la migliore CR o PR complessivamente confermata valutata secondo i criteri RANO dalla valutazione dello sperimentatore. Gli IC al 95% sono stati calcolati utilizzando il metodo binomiale esatto a due code.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte LGG: stime Kaplan-Meier della durata della risposta (DOR) secondo la valutazione indipendente centrale utilizzando criteri RANO

Tempo dalla prima risposta documentata (PR o CR) fino alla progressione della malattia o alla morte secondo i criteri RANO. Gli intervalli di confidenza sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti che non avevano progredito o erano deceduti o avevano ricevuto ulteriore terapia antitumorale, sono stati censurati alla data dell'ultima adeguata valutazione del tumore.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte LGG: stime Kaplan-Meier della durata della risposta (DOR) secondo la valutazione dello sperimentatore utilizzando criteri RANO

Tempo dalla prima risposta documentata (PR o CR) fino alla progressione della malattia o alla morte secondo i criteri RANO. Gli intervalli di confidenza sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti che non avevano progredito o erano deceduti o avevano ricevuto ulteriore terapia antitumorale, sono stati censurati alla data dell'ultima adeguata valutazione del tumore.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte LGG: Sopravvivenza libera da progressione (PFS) di Kaplan-Meier secondo la valutazione indipendente centrale utilizzando criteri RANO

Tempo dalla data di randomizzazione alla data della prima progressione documentata della malattia secondo la valutazione di revisione centrale indipendente utilizzando i criteri RANO o morte per qualsiasi causa. Gli intervalli di confidenza sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti che non avevano progredito o erano deceduti o avevano ricevuto ulteriore terapia antitumorale sono stati censurati alla data dell'ultima adeguata valutazione del tumore.

Coorte LGG: sopravvivenza libera da progressione di Kaplan-Meier (PFS) secondo la valutazione dello sperimentatore utilizzando criteri RANO

Tempo dalla data di randomizzazione alla data della prima progressione documentata della malattia secondo la valutazione dello sperimentatore utilizzando i criteri RANO o morte per qualsiasi causa. Gli intervalli di confidenza sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti che non avevano progredito o erano deceduti o avevano ricevuto ulteriore terapia antitumorale sono stati censurati alla data dell'ultima adeguata valutazione del tumore.

Coorte LGG: stime Kaplan-Meier del tempo di risposta (TTR) secondo la valutazione indipendente centrale utilizzando criteri RANO

Tempo dalla randomizzazione alla prima risposta documentata di CR o PR secondo la valutazione centrale indipendente utilizzando i criteri RANO. Gli IC sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti senza eventi sono stati censurati al massimo tempo di follow-up (se hanno manifestato progressione della malattia o decesso) o alla data dell'ultima valutazione del tumore.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte LGG: stime Kaplan-Meier del tempo di risposta (TTR) secondo la valutazione dello sperimentatore utilizzando criteri RANO

Tempo dalla randomizzazione alla prima risposta documentata di CR o PR secondo la valutazione dello sperimentatore utilizzando i criteri RANO. Gli IC sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti senza eventi sono stati censurati al massimo tempo di follow-up (se hanno manifestato progressione della malattia o decesso) o alla data dell'ultima valutazione del tumore.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte LGG: tasso di beneficio clinico (CBR) mediante valutazione centrale indipendente utilizzando criteri RANO

Percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di CR o PR o malattia stabile (SD) che dura 24 settimane o più.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

SD: il paziente non si qualificava per CR, PR o malattia progressiva e presenta lesioni stabili senza captazione (T2/FLAIR) con dosi uguali o inferiori di corticosteroidi rispetto alla scansione basale e allo stato clinicamente stabile.

Coorte LGG: tasso di beneficio clinico (CBR) mediante valutazione dello sperimentatore utilizzando criteri RANO

Percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di CR o PR o malattia stabile (SD) che dura 24 settimane o più.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

SD: il paziente non si qualificava per CR, PR o malattia progressiva e presenta lesioni stabili senza captazione (T2/FLAIR) con dosi uguali o inferiori di corticosteroidi rispetto alla scansione basale e allo stato clinicamente stabile.

Coorte LGG: stime Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (OS)

Tempo dalla prima dose alla morte per qualsiasi causa nella coorte LGG. Gli intervalli di confidenza sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. Se non si sapeva che un paziente era morto al momento del cut-off dell'analisi, l'OS veniva censurata alla data dell'ultimo contatto.

Coorte LGG: stima della OS a 2 anni

L’OS è stata definita come il tempo trascorso dalla prima dose alla morte per qualsiasi causa nella coorte LGG. La stima dell’OS di Kaplan-Meier a 2 anni rappresentava la percentuale stimata di partecipanti rimasti liberi da eventi di OS per un massimo di 2 anni. Se non si sapeva che un paziente era morto al momento del cut-off dell'analisi, l'OS veniva censurata alla data dell'ultimo contatto

Coorte HGG: ORR mediante valutazione dello sperimentatore utilizzando criteri RANO

ORR nella coorte HGG definita come la percentuale di partecipanti nella coorte HGG con la migliore CR o PR complessivamente confermata valutata secondo i criteri RANO dalla valutazione dello sperimentatore. Gli IC al 95% sono stati calcolati utilizzando il metodo binomiale esatto a due code.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte HGG: stime Kaplan-Meier della durata della risposta (DOR) secondo la valutazione indipendente centrale utilizzando criteri RANO

Tempo dalla prima risposta documentata (PR o CR) fino alla progressione della malattia o alla morte secondo la valutazione centrale indipendente utilizzando i criteri RANO. Gli IC sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti che non avevano progredito o erano deceduti o avevano ricevuto ulteriore terapia antitumorale sono stati censurati alla data dell'ultima adeguata valutazione del tumore.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte HGG: stime Kaplan-Meier della durata della risposta (DOR) secondo la valutazione dello sperimentatore utilizzando criteri RANO

Tempo dalla prima risposta documentata (PR o CR) fino alla progressione della malattia o al decesso secondo la valutazione dello sperimentatore utilizzando i criteri RANO. Gli IC sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti che non avevano progredito o erano deceduti o avevano ricevuto ulteriore terapia antitumorale sono stati censurati alla data dell'ultima adeguata valutazione del tumore.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte HGG: stime Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la valutazione indipendente centrale utilizzando criteri RANO

Tempo dalla data della prima dose del trattamento in studio alla data della prima progressione documentata della malattia secondo la valutazione di revisione centrale indipendente utilizzando i criteri RANO o morte per qualsiasi causa. Gli intervalli di confidenza sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti che non avevano progredito o erano deceduti o avevano ricevuto ulteriore terapia antitumorale sono stati censurati alla data dell'ultima adeguata valutazione del tumore.

Coorte HGG: stime Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la valutazione del ricercatore utilizzando criteri RANO

Tempo dalla data della prima dose del trattamento in studio alla data della prima progressione documentata della malattia secondo la valutazione dello sperimentatore utilizzando i criteri RANO o morte per qualsiasi causa. Gli intervalli di confidenza sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti che non avevano progredito o erano deceduti o avevano ricevuto ulteriore terapia antitumorale sono stati censurati alla data dell'ultima adeguata valutazione del tumore.

Coorte HGG: Tempo di risposta (TTR) secondo la valutazione indipendente centrale utilizzando i criteri RANO

Tempo dall'inizio del trattamento alla prima risposta documentata di CR o PR secondo una valutazione indipendente utilizzando i criteri RANO. Gli IC sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti senza eventi sono stati censurati al massimo tempo di follow-up (se hanno manifestato progressione della malattia o decesso) o alla data dell'ultima valutazione del tumore.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte HGG: Tempo di risposta (TTR) secondo la valutazione dello sperimentatore utilizzando i criteri RANO

Tempo dall'inizio del trattamento alla prima risposta documentata di CR o PR secondo la valutazione dello sperimentatore utilizzando i criteri RANO. Gli IC sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. I pazienti senza eventi sono stati censurati al massimo tempo di follow-up (se hanno manifestato progressione della malattia o decesso) o alla data dell'ultima valutazione del tumore.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

Coorte HGG: tasso di beneficio clinico (CBR) secondo la valutazione indipendente centrale utilizzando i criteri RANO

Percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di CR o PR o malattia stabile (SD) che dura 24 settimane o più.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

SD: il paziente non si qualificava per CR, PR o malattia progressiva e presenta lesioni stabili senza captazione (T2/FLAIR) con dosi uguali o inferiori di corticosteroidi rispetto alla scansione basale e allo stato clinicamente stabile.

Coorte HGG: tasso di beneficio clinico (CBR) secondo la valutazione dello sperimentatore utilizzando i criteri RANO

Percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di CR o PR o malattia stabile (SD) che dura 24 settimane o più.

CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche.

PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico.

SD: il paziente non si qualificava per CR, PR o malattia progressiva e presenta lesioni stabili senza captazione (T2/FLAIR) con dosi uguali o inferiori di corticosteroidi rispetto alla scansione basale e allo stato clinicamente stabile.

Coorte HGG: stime Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (OS)

Tempo dalla prima dose alla morte per qualsiasi causa nella coorte LGG. Gli intervalli di confidenza sono stati stimati utilizzando il metodo Brookmeyer Crowley. Se non si sapeva che un paziente era morto al momento del cut-off dell'analisi, l'OS veniva censurata alla data dell'ultimo contatto.

AUClast per Trametinib

I parametri farmacocinetici (PK) sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. AUClast è l'area sotto la curva (AUC) dal tempo zero all'ultimo tempo di campionamento della concentrazione misurabile (tlast).

Cmax per Trametinib

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. La Cmax è la concentrazione plasmatica massima del farmaco dopo la somministrazione di una dose singola

AUCtau per Trametinib

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. L’AUCtau è l’AUC calcolata alla fine di un intervallo di dosaggio (tau) allo stato stazionario

Tmax per Trametinib

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. Tmax è il tempo necessario per raggiungere la massima concentrazione plasmatica. Per i calcoli sono stati considerati i tempi di campionamento effettivamente registrati.

T1/2 per Trametinib

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. T1/2 è l'emivita di eliminazione

Attraverso per Trametinib

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. Ctrough è la concentrazione plasmatica pre-dose

AUClast per Dabrafenib e i suoi metaboliti (carbossi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib e idrossi-dabrafenib)

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. AUClast è l'area sotto la curva (AUC) dal tempo zero all'ultimo tempo di campionamento della concentrazione misurabile (tlast).

Cmax di Dabrafenib e dei suoi metaboliti (carbossi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib e idrossi-dabrafenib)

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. La Cmax è la concentrazione plasmatica massima del farmaco dopo la somministrazione di una dose singola

AUCtau per Dabrafenib e i suoi metaboliti (carbossi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib e idrossi-dabrafenib)

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. L’AUCtau è l’AUC calcolata alla fine di un intervallo di dosaggio (tau) allo stato stazionario

Tmax per Dabrafenib e i suoi metaboliti (carbossi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib e idrossi-dabrafenib)

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. Tmax è il tempo necessario per raggiungere la massima concentrazione plasmatica. Per i calcoli sono stati considerati i tempi di campionamento effettivamente registrati.

T1/2 per Dabrafenib e i suoi metaboliti (carbossi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib e idrossi-dabrafenib)

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. T1/2 è l'emivita di eliminazione

Ctrough per Dabrafenib e i suoi metaboliti (carbossi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib e idrossi-dabrafenib)

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi standard non compartimentale. Ctrough è la concentrazione plasmatica pre-dose

Coorte HGG e LGG: appetibilità di dabrafenib sospensione orale basata sulla voce del questionario sull'appetibilità: sapore del farmaco prima di sciacquare la bocca

I partecipanti che hanno ricevuto le compresse dispersibili di dabrafenib per sospensione orale hanno completato un questionario per valutare l'appetibilità della formulazione pediatrica. Dopo aver assunto il farmaco, i partecipanti hanno fornito un feedback sul sapore prima di sciacquarlo con acqua, valutando la loro esperienza come molto buona, buona, né buona né cattiva, cattiva o molto cattiva. Le valutazioni molto buono, buono e né buono né cattivo sono state raggruppate insieme a fini di reporting.

Coorte HGG e LGG: appetibilità di trametinib soluzione orale basata sulla voce del questionario sull'appetibilità: gusto del farmaco prima di sciacquare la bocca

I partecipanti che hanno ricevuto la soluzione orale di trametinib hanno completato un questionario per valutare l'appetibilità della formulazione pediatrica. Dopo aver assunto il farmaco, i partecipanti hanno fornito un feedback sul sapore prima di sciacquarlo con acqua, valutando la loro esperienza come molto buona, buona, né buona né cattiva, cattiva o molto cattiva. Le valutazioni molto buono, buono e né buono né cattivo sono state raggruppate insieme a fini di reporting.

Coorte HGG e LGG: appetibilità di dabrafenib sospensione orale sulla base della valutazione dell'appetibilità: retrogusto una volta ingerito il farmaco

I partecipanti che hanno ricevuto le compresse dispersibili di dabrafenib per sospensione orale hanno completato un questionario per valutare l'appetibilità della formulazione pediatrica. Dopo aver assunto il farmaco, i partecipanti hanno fornito un feedback sul retrogusto del farmaco dopo averlo ingerito, valutando la loro esperienza come molto buona, buona, né buona né cattiva, cattiva o molto cattiva. Le valutazioni molto buono, buono e né buono né cattivo sono state raggruppate insieme a fini di reporting.

Coorte HGG e LGG: appetibilità della soluzione orale di trametinib sulla base della valutazione dell'appetibilità: retrogusto una volta ingerito il farmaco

I partecipanti che hanno ricevuto la soluzione orale di trametinib hanno completato un questionario per valutare l'appetibilità della formulazione pediatrica. Dopo aver assunto il farmaco, i partecipanti hanno fornito un feedback sul retrogusto del farmaco dopo averlo ingerito, valutando la loro esperienza come molto buona, buona, né buona né cattiva, cattiva o molto cattiva. Le valutazioni molto buono, buono e né buono né cattivo sono state raggruppate insieme a fini di reporting.

Coorte HGG e LGG: appetibilità di dabrafenib sospensione orale basata sulla voce del questionario sull'appetibilità: reazione immediata una volta che il farmaco è stato posto in bocca

I partecipanti che hanno ricevuto le compresse dispersibili di dabrafenib per sospensione orale hanno completato un questionario per valutare l'appetibilità della formulazione pediatrica. Dopo aver assunto il farmaco, i partecipanti hanno fornito un feedback sulla reazione immediata una volta che il farmaco è stato messo in bocca, valutando la loro esperienza come molto buona, buona, né buona né cattiva, cattiva o molto cattiva. Le valutazioni molto buono, buono e né buono né cattivo sono state raggruppate insieme a fini di reporting.

Coorte HGG e LGG: appetibilità della soluzione orale di trametinib sulla base della valutazione dell'appetibilità: reazione immediata una volta che il farmaco è stato inserito in bocca

I partecipanti che hanno ricevuto la soluzione orale di trametinib hanno completato un questionario per valutare l'appetibilità della formulazione pediatrica. Dopo aver assunto il farmaco, i partecipanti hanno fornito un feedback sulla reazione immediata una volta che il farmaco è stato messo in bocca, valutando la loro esperienza come molto buona, buona, né buona né cattiva, cattiva o molto cattiva. Le valutazioni molto buono, buono e né buono né cattivo sono state raggruppate insieme a fini di reporting.

Coorte HGG e LGG: appetibilità di dabrafenib sospensione orale basata sul questionario sull'appetibilità: retrogusto residuo dopo aver risciacquato la bocca con acqua

I partecipanti che hanno ricevuto le compresse dispersibili di dabrafenib per sospensione orale hanno completato un questionario per valutare l'appetibilità della formulazione pediatrica. Dopo aver assunto il farmaco, i partecipanti hanno fornito un feedback sul retrogusto del farmaco dopo essersi sciacquati con acqua, valutando la loro esperienza come molto buona, buona, né buona né cattiva, cattiva o molto cattiva. Le valutazioni molto buono, buono e né buono né cattivo sono state raggruppate insieme a fini di reporting.

Coorte HGG e LGG: appetibilità della soluzione orale di trametinib sulla base della valutazione dell'appetibilità: retrogusto residuo dopo aver risciacquato la bocca con acqua

I partecipanti che hanno ricevuto la soluzione orale di trametinib hanno completato un questionario per valutare l'appetibilità della formulazione pediatrica. Dopo aver assunto il farmaco, i partecipanti hanno fornito un feedback sul retrogusto del farmaco dopo essersi sciacquati con acqua, valutando la loro esperienza come molto buona, buona, né buona né cattiva, cattiva o molto cattiva. Le valutazioni molto buono, buono e né buono né cattivo sono state raggruppate insieme a fini di reporting.

Coorte LGG: Punteggi PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 - Punteggio salute globale

Per valutare la qualità della vita dei partecipanti è stato utilizzato il PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2. Il questionario comprendeva 7 item che misuravano la salute globale del paziente. 4 item utilizzavano una scala Likert a 5 livelli con 1=scarso e 5=eccellente; 1 item utilizzava una scala Likert a 5 livelli con 1=mai e 5=sempre; e 2 item utilizzavano una scala Likert a 5 livelli con 1=mai e 5=quasi sempre. Il punteggio totale grezzo sulla salute globale, compreso tra 7 e 35, è stato calcolato sommando i valori degli item, con punteggi più alti che indicavano un migliore benessere generale. I punteggi grezzi sono stati poi trasformati in punteggi T, standardizzati con una media di 50 e una deviazione standard di 10. Punteggi T più alti riflettevano un migliore stato di salute globale.

I partecipanti che hanno interrotto il trattamento per ragioni diverse dalla progressione della malattia sono entrati nella fase di follow-up di efficacia post-trattamento, in cui il questionario è stato eseguito ogni 16 settimane fino alla progressione della malattia, al ritiro del consenso da parte del paziente o di un genitore/tutore legale o alla perdita del follow-up. su.

Coorte LGG: Punteggi PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 - Punteggio del dolore

Per valutare la qualità della vita dei partecipanti è stato utilizzato il PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2. Il questionario includeva 1 item che misurava il dolore dei partecipanti. L'elemento del dolore utilizzava una scala Likert a 5 livelli con 1= mai e 5= quasi sempre, i punteggi più alti indicano un peggioramento del dolore. I punteggi grezzi sono stati poi convertiti in punteggi T, standardizzati con una media di 50 e una deviazione standard di 10. Punteggi T più alti indicavano esperienze di dolore più gravi.

I partecipanti che hanno interrotto il trattamento per ragioni diverse dalla progressione della malattia sono entrati nella fase di follow-up di efficacia post-trattamento, in cui il questionario PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health è stato eseguito ogni 16 settimane fino alla progressione della malattia, al ritiro del consenso da parte del paziente o di un genitore/a. tutore legale o perso al follow-up.

Coorte LGG: Punteggi PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 - Punteggio di fatica

Per valutare la qualità della vita dei partecipanti è stato utilizzato il PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2. Il questionario includeva 1 elemento che misurava l'interferenza della fatica dei partecipanti. L'elemento Fatica utilizzava una scala Likert a 5 livelli con 1= mai e 5= quasi sempre, i punteggi più alti indicano un peggioramento della fatica. I punteggi grezzi sono stati poi convertiti in punteggi T, standardizzati con una media di 50 e una deviazione standard di 10. Punteggi T più alti indicavano un livello maggiore di affaticamento riportato.

I partecipanti che hanno interrotto il trattamento per ragioni diverse dalla progressione della malattia sono entrati nella fase di follow-up di efficacia post-trattamento, in cui il questionario PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health è stato eseguito ogni 16 settimane fino alla progressione della malattia, al ritiro del consenso da parte del paziente o di un genitore/a. tutore legale o perso al follow-up.

Coorte LGG: tasso di risposta globale (ORR) mediante valutazione centrale indipendente utilizzando criteri RANO (tempo di follow-up più lungo)

Percentuale di partecipanti con la migliore CR o PR complessivamente confermata valutata secondo i criteri RANO mediante una valutazione centrale indipendente. Gli IC al 95% sono stati calcolati utilizzando il metodo binomiale esatto a due code. CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche. PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico. Questa analisi è stata condotta alla fine dello studio (dopo la data limite dell'analisi dell'endpoint primario) e include un tempo di follow-up più lungo

Coorte HGG: tasso di risposta globale (ORR) mediante valutazione centrale indipendente utilizzando criteri RANO (tempo di follow-up più lungo)

Percentuale di partecipanti con la migliore CR o PR complessivamente confermata valutata secondo i criteri RANO mediante una valutazione centrale indipendente. Gli IC al 95% sono stati calcolati utilizzando il metodo binomiale esatto a due code. CR: scomparsa completa di tutte le malattie misurabili e non misurabili con potenziamento sostenuta per almeno 4 settimane; nessuna nuova lesione; e lesioni non-enhancing stabili o migliorate (T2/FLAIR). Il paziente deve non assumere steroidi o assumere solo dosi sostitutive fisiologiche. PR: riduzione ≥ 50%, rispetto al basale, nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari per tutte le lesioni misurabili per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, nessuna nuova lesione e non-meccanismo stabile o migliorato (T2/FLAIR) lesioni. Il paziente deve assumere una dose di corticosteroidi non superiore alla dose al momento della scansione basale ed essere stabile o in miglioramento dal punto di vista clinico. Questa analisi è stata condotta alla fine dello studio (dopo la data limite dell'analisi dell'endpoint primario) e include un tempo di follow-up più lungo