Estudio pediátrico de fase II con dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes con HGG y LGG

Experimental: Cohorte LGG: dabrafenib y trametinib

Participantes en la cohorte LGG aleatorizados para recibir dabrafenib (por vía oral, dos veces al día y en dosis según el peso y la edad) en combinación con trametinib (por vía oral, una vez al día en combinación con la primera dosis diaria de dabrafenib y en dosis según el peso)

Droga: Dabrafenib

Dabrafenib estaba disponible en cápsulas duras de 50 mg y 75 mg y en comprimidos dispersables de 10 mg para suspensión oral. Dabrafenib se administró por vía oral, dos veces al día, y se dosificó en función de la edad y el peso Los pacientes < 12 años y ≥ 16 kg debían recibir las cápsulas de dabrafenib o los comprimidos dispersables de dabrafenib para suspensión oral (dosis: 5,25 mg/kg/día) Los pacientes ≥ 12 años y ≥ 19 kg debían recibir dabrafenib cápsulas o dabrafenib comprimidos dispersables para suspensión oral (dosis: 4,5 mg/kg/día) Los pacientes < 12 años y < 16 kg debían recibir dabrafenib comprimidos dispersables para suspensión oral (dosis: 5,25 mg/kg/día) Pacientes ≥12 años y

Otros nombres:

• DRB436

Droga: trametinib

Trametinib estaba disponible en comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg y 2 mg y como polvo de 5,0 mg en frasco para solución oral (0,05 mg/ml después de la reconstitución con 90 ml de agua). Trametinib se administró por vía oral, una vez al día en combinación con la primera dosis diaria. de dabrafenib y se dosificó en función de la edad y el peso.

Pacientes

Otros nombres:

• TMT212

Comparador activo: Cohorte LGG: carboplatino y vincristina

Participantes en la cohorte LGG asignados al azar para recibir quimioterapia de comparación activa (carboplatino y vincristina). Los participantes recibieron un curso de inducción (10 semanas de quimioterapia con 2 semanas de descanso), seguido de 8 ciclos de quimioterapia de mantenimiento.

Droga: Carboplatino

El carboplatino se suministró localmente como disponible comercialmente y se etiquetó en consecuencia para cumplir con los requisitos legales de cada país. El carboplatino se administró como un ciclo de inducción (10 semanas de quimioterapia con 2 semanas de descanso), seguido de 8 ciclos de quimioterapia de mantenimiento. Cada ciclo de mantenimiento fue de 6 semanas y consistió en 4 semanas de quimioterapia con 2 semanas de descanso.

Inducción: 175 mg/m^2 como infusión intravenosa (IV) semanal en las semanas 1 a 4, y en las semanas 7 a 10, el mismo día que la dosis de vincristina Mantenimiento: 175 mg/m^2 como infusión IV semanal durante 60 minutos en las semanas 1 a 4 de cada ciclo.

Droga: Vincristina

La vincristina se suministró localmente como disponible comercialmente y se etiquetó en consecuencia para cumplir con los requisitos legales de cada país. Vincristina se administró como un ciclo de inducción (10 semanas de quimioterapia con 2 semanas de descanso), seguido de 8 ciclos de quimioterapia de mantenimiento.

Inducción: 1,5 mg/m^2 como infusión en bolo IV semanal (0,05 mg/kg si el niño es

Mantenimiento: 1,5 mg/m^2 como infusión en bolo IV semanal (0,05 mg/kg si el niño es

Experimental: Cohorte HGG: dabrafenib y trametinib

Los participantes de la cohorte HGG recibieron dabrafenib (por vía oral, dos veces al día y dosificado según el peso y la edad) y trametinib (por vía oral, una vez al día en combinación con la primera dosis diaria de dabrafenib y dosificado según el peso)

Droga: Dabrafenib

Dabrafenib estaba disponible en cápsulas duras de 50 mg y 75 mg y en comprimidos dispersables de 10 mg para suspensión oral. Dabrafenib se administró por vía oral, dos veces al día, y se dosificó en función de la edad y el peso Los pacientes < 12 años y ≥ 16 kg debían recibir las cápsulas de dabrafenib o los comprimidos dispersables de dabrafenib para suspensión oral (dosis: 5,25 mg/kg/día) Los pacientes ≥ 12 años y ≥ 19 kg debían recibir dabrafenib cápsulas o dabrafenib comprimidos dispersables para suspensión oral (dosis: 4,5 mg/kg/día) Los pacientes < 12 años y < 16 kg debían recibir dabrafenib comprimidos dispersables para suspensión oral (dosis: 5,25 mg/kg/día) Pacientes ≥12 años y

Otros nombres:

• DRB436

Droga: trametinib

Trametinib estaba disponible en comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg y 2 mg y como polvo de 5,0 mg en frasco para solución oral (0,05 mg/ml después de la reconstitución con 90 ml de agua). Trametinib se administró por vía oral, una vez al día en combinación con la primera dosis diaria. de dabrafenib y se dosificó en función de la edad y el peso.

Pacientes

Otros nombres:

• TMT212

Cohorte LGG: Tasa de respuesta general (TRO) según la evaluación central independiente utilizando los criterios de evaluación de respuesta en neurooncología (RANO)

Porcentaje de participantes en la cohorte LGG con la mejor respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) confirmada en general según lo evaluado según los criterios RANO mediante una evaluación central independiente. Los intervalos de confianza (IC) del 95% se calcularon utilizando el método binomial exacto de dos colas.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte HGG: Tasa de respuesta general (ORR) según la evaluación central independiente utilizando los criterios RANO

Porcentaje de participantes en la cohorte HGG con la mejor CR o PR confirmada en general según lo evaluado según los criterios de RANO mediante una evaluación central independiente. Los IC del 95% se calcularon utilizando el método binomial exacto de dos colas.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte LGG: ORR según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO

Porcentaje de participantes en la cohorte LGG con la mejor CR o PR confirmada en general según lo evaluado según los criterios de RANO mediante la evaluación del investigador. Los IC del 95% se calcularon utilizando el método binomial exacto de dos colas.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte LGG: Estimaciones de Kaplan-Meier de la duración de la respuesta (DOR) según la evaluación central independiente utilizando los criterios RANO

Tiempo desde la primera respuesta documentada (PR o CR) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte según los criterios de RANO. Los intervalos de confianza se estimaron mediante el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes que no habían progresado o habían muerto o habían recibido terapia anticancerígena adicional, fueron censurados en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte LGG: Estimaciones de Kaplan-Meier de la duración de la respuesta (DOR) según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO

Tiempo desde la primera respuesta documentada (PR o CR) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte según los criterios de RANO. Los intervalos de confianza se estimaron mediante el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes que no habían progresado o habían muerto o habían recibido terapia anticancerígena adicional, fueron censurados en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte LGG: Supervivencia libre de progresión (PFS) de Kaplan-Meier según la evaluación central independiente utilizando los criterios RANO

Tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad según la evaluación de revisión central independiente utilizando los criterios RANO o muerte por cualquier causa. Los intervalos de confianza se estimaron mediante el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes que no habían progresado o habían muerto o habían recibido más terapia contra el cáncer fueron censurados en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor.

Cohorte LGG: supervivencia libre de progresión (SLP) de Kaplan-Meier según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO

Tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO o muerte por cualquier causa. Los intervalos de confianza se estimaron mediante el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes que no habían progresado o habían muerto o habían recibido más terapia contra el cáncer fueron censurados en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor.

Cohorte LGG: Estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo de respuesta (TTR) según la evaluación central independiente utilizando los criterios RANO

Tiempo desde la aleatorización hasta la primera respuesta documentada de CR o PR según la evaluación central independiente utilizando los criterios RANO. Los IC se estimaron utilizando el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes sin ningún evento fueron censurados ya sea en el tiempo máximo de seguimiento (si experimentaron progresión de la enfermedad o muerte) o en la fecha de su última evaluación del tumor.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte LGG: Estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo de respuesta (TTR) según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO

Tiempo desde la aleatorización hasta la primera respuesta documentada de CR o PR según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO. Los IC se estimaron utilizando el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes sin ningún evento fueron censurados ya sea en el tiempo máximo de seguimiento (si experimentaron progresión de la enfermedad o muerte) o en la fecha de su última evaluación del tumor.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte LGG: Tasa de beneficios clínicos (CBR) según evaluación central independiente utilizando criterios RANO

Porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de RC o PR, o enfermedad estable (SD) que dura 24 semanas o más.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

SD: el paciente no calificó para RC, PR o enfermedad progresiva y tiene lesiones estables que no realzan (T2/FLAIR) con dosis iguales o menores de corticosteroides en comparación con la exploración inicial y un estado clínicamente estable.

Cohorte LGG: Tasa de beneficio clínico (CBR) según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO

Porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de RC o PR, o enfermedad estable (SD) que dura 24 semanas o más.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

SD: el paciente no calificó para RC, PR o enfermedad progresiva y tiene lesiones estables que no realzan (T2/FLAIR) con dosis iguales o menores de corticosteroides en comparación con la exploración inicial y un estado clínicamente estable.

Cohorte LGG: estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia general (OS)

Tiempo desde la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa en la cohorte LGG. Los intervalos de confianza se estimaron mediante el método de Brookmeyer Crowley. Si no se sabía que un paciente había muerto en el momento del corte del análisis, la OS se censuró en la fecha del último contacto.

Cohorte LGG: estimación del sistema operativo a 2 años

La SG se definió como el tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa en la cohorte LGG. La estimación de OS de Kaplan-Meier a 2 años representó el porcentaje estimado de participantes que permanecieron libres de eventos de OS por hasta 2 años. Si no se sabía que un paciente había muerto en el momento del corte del análisis, la OS se censuró en la fecha del último contacto.

Cohorte HGG: ORR según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO

ORR en la cohorte HGG definida como el porcentaje de participantes en la cohorte HGG con una mejor CR o PR confirmada en general según lo evaluado según los criterios RANO por la evaluación del investigador. Los IC del 95% se calcularon utilizando el método binomial exacto de dos colas.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte HGG: Estimaciones de Kaplan-Meier de la duración de la respuesta (DOR) según la evaluación central independiente utilizando los criterios RANO

Tiempo desde la primera respuesta documentada (PR o CR) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte según la evaluación central independiente utilizando los criterios RANO. Los IC se estimaron utilizando el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes que no habían progresado o habían muerto o habían recibido más terapia contra el cáncer fueron censurados en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte HGG: Estimaciones de Kaplan-Meier de la duración de la respuesta (DOR) según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO

Tiempo desde la primera respuesta documentada (PR o CR) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO. Los IC se estimaron utilizando el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes que no habían progresado o habían muerto o habían recibido más terapia contra el cáncer fueron censurados en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte HGG: Estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (PFS) según una evaluación central independiente utilizando los criterios RANO

Tiempo desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad según la evaluación de revisión central independiente utilizando los criterios RANO o muerte por cualquier causa. Los intervalos de confianza se estimaron mediante el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes que no habían progresado o habían muerto o habían recibido más terapia contra el cáncer fueron censurados en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor.

Cohorte HGG: Estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (PFS) según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO

Tiempo desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO o muerte por cualquier causa. Los intervalos de confianza se estimaron mediante el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes que no habían progresado o habían muerto o habían recibido más terapia contra el cáncer fueron censurados en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor.

Cohorte HGG: tiempo de respuesta (TTR) según la evaluación central independiente utilizando los criterios RANO

Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera respuesta documentada de CR o PR según una evaluación independiente utilizando los criterios RANO. Los IC se estimaron utilizando el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes sin ningún evento fueron censurados ya sea en el tiempo máximo de seguimiento (si experimentaron progresión de la enfermedad o muerte) o en la fecha de su última evaluación del tumor.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte HGG: tiempo de respuesta (TTR) según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO

Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera respuesta documentada de CR o PR según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO. Los IC se estimaron utilizando el método de Brookmeyer Crowley. Los pacientes sin ningún evento fueron censurados ya sea en el tiempo máximo de seguimiento (si experimentaron progresión de la enfermedad o muerte) o en la fecha de su última evaluación del tumor.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

Cohorte HGG: Tasa de beneficios clínicos (CBR) según la evaluación central independiente utilizando los criterios RANO

Porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de RC o PR, o enfermedad estable (SD) que dura 24 semanas o más.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

SD: el paciente no calificó para RC, PR o enfermedad progresiva y tiene lesiones estables que no realzan (T2/FLAIR) con dosis iguales o menores de corticosteroides en comparación con la exploración inicial y un estado clínicamente estable.

Cohorte HGG: Tasa de beneficio clínico (CBR) según la evaluación del investigador utilizando los criterios RANO

Porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de RC o PR, o enfermedad estable (SD) que dura 24 semanas o más.

CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico.

PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente.

SD: el paciente no calificó para RC, PR o enfermedad progresiva y tiene lesiones estables que no realzan (T2/FLAIR) con dosis iguales o menores de corticosteroides en comparación con la exploración inicial y un estado clínicamente estable.

Cohorte HGG: estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia general (OS)

Tiempo desde la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa en la cohorte LGG. Los intervalos de confianza se estimaron mediante el método de Brookmeyer Crowley. Si no se sabía que un paciente había muerto en el momento del corte del análisis, la OS se censuró en la fecha del último contacto.

AUClast para trametinib

Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. AUClast es el área bajo la curva (AUC) desde el tiempo cero hasta el último momento de muestreo de concentración medible (tlast).

Cmáx de trametinib

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. Cmax es la concentración plasmática máxima del fármaco después de la administración de una dosis única

AUCtau para trametinib

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. AUCtau es el AUC calculado hasta el final de un intervalo de dosificación (tau) en estado estacionario.

Tmáx para trametinib

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. Tmax es el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima. Para los cálculos se consideraron los tiempos de muestreo reales registrados.

T1/2 para trametinib

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. T1/2 es la vida media de eliminación

Canal para trametinib

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. Cvalle es la concentración plasmática previa a la dosis.

AUClast para dabrafenib y sus metabolitos (carboxi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib e hidroxi-dabrafenib)

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. AUClast es el área bajo la curva (AUC) desde el tiempo cero hasta el último momento de muestreo de concentración medible (tlast).

Cmax para dabrafenib y sus metabolitos (carboxi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib e hidroxi-dabrafenib)

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. Cmax es la concentración plasmática máxima del fármaco después de la administración de una dosis única

AUCtau para dabrafenib y sus metabolitos (carboxi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib e hidroxi-dabrafenib)

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. AUCtau es el AUC calculado hasta el final de un intervalo de dosificación (tau) en estado estacionario.

Tmax para dabrafenib y sus metabolitos (carboxi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib e hidroxi-dabrafenib)

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. Tmax es el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima. Para los cálculos se consideraron los tiempos de muestreo reales registrados.

T1/2 para dabrafenib y sus metabolitos (carboxi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib y hidroxi-dabrafenib)

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. T1/2 es la vida media de eliminación

Canal para dabrafenib y sus metabolitos (carboxi-dabrafenib, desmetil-dabrafenib e hidroxi-dabrafenib)

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental estándar. Cvalle es la concentración plasmática previa a la dosis.

Cohorte HGG y LGG: palatabilidad de la suspensión oral de dabrafenib según el ítem del cuestionario de palatabilidad: sabor del medicamento antes de enjuagarse la boca

Los participantes que recibieron los comprimidos dispersables de dabrafenib para suspensión oral completaron un cuestionario para evaluar la palatabilidad de la formulación pediátrica. Después de tomar el medicamento, los participantes dieron su opinión sobre su sabor antes de enjuagarlo con agua, calificando su experiencia como muy buena, buena, ni buena ni mala, mala o muy mala. Las calificaciones de muy bueno, bueno y ni bueno ni malo se agruparon a efectos de presentación de informes.

Cohorte HGG y LGG: palatabilidad de la solución oral de trametinib según el ítem del cuestionario de palatabilidad: sabor del medicamento antes de enjuagarse la boca

Los participantes que recibieron la solución oral de trametinib completaron un cuestionario para evaluar la palatabilidad de la formulación pediátrica. Después de tomar el medicamento, los participantes dieron su opinión sobre su sabor antes de enjuagarlo con agua, calificando su experiencia como muy buena, buena, ni buena ni mala, mala o muy mala. Las calificaciones de muy bueno, bueno y ni bueno ni malo se agruparon a efectos de presentación de informes.

Cohorte HGG y LGG: palatabilidad de la suspensión oral de dabrafenib basada en la evaluación de la palatabilidad: regusto una vez que se tragó el medicamento

Los participantes que recibieron los comprimidos dispersables de dabrafenib para suspensión oral completaron un cuestionario para evaluar la palatabilidad de la formulación pediátrica. Después de tomar el medicamento, los participantes proporcionaron comentarios sobre el regusto del medicamento después de tragarlo, calificando su experiencia como muy buena, buena, ni buena ni mala, mala o muy mala. Las calificaciones de muy bueno, bueno y ni bueno ni malo se agruparon a efectos de presentación de informes.

Cohorte HGG y LGG: palatabilidad de la solución oral de trametinib basada en la evaluación de la palatabilidad: regusto una vez que se tragó el medicamento

Los participantes que recibieron la solución oral de trametinib completaron un cuestionario para evaluar la palatabilidad de la formulación pediátrica. Después de tomar el medicamento, los participantes proporcionaron comentarios sobre el regusto del medicamento después de tragarlo, calificando su experiencia como muy buena, buena, ni buena ni mala, mala o muy mala. Las calificaciones de muy bueno, bueno y ni bueno ni malo se agruparon a efectos de presentación de informes.

Cohorte HGG y LGG: palatabilidad de la suspensión oral de dabrafenib según el ítem del cuestionario de palatabilidad: reacción inmediata una vez que se colocó el medicamento en la boca

Los participantes que recibieron los comprimidos dispersables de dabrafenib para suspensión oral completaron un cuestionario para evaluar la palatabilidad de la formulación pediátrica. Después de tomar el medicamento, los participantes proporcionaron comentarios sobre la reacción inmediata una vez que se les colocó el medicamento en la boca, calificando su experiencia como muy buena, buena, ni buena ni mala, mala o muy mala. Las calificaciones de muy bueno, bueno y ni bueno ni malo se agruparon a efectos de presentación de informes.

Cohorte HGG y LGG: Palatabilidad de la solución oral de trametinib basada en la evaluación de la palatabilidad: reacción inmediata una vez que se colocó el medicamento en la boca

Los participantes que recibieron la solución oral de trametinib completaron un cuestionario para evaluar la palatabilidad de la formulación pediátrica. Después de tomar el medicamento, los participantes proporcionaron comentarios sobre la reacción inmediata una vez que se les colocó el medicamento en la boca, calificando su experiencia como muy buena, buena, ni buena ni mala, mala o muy mala. Las calificaciones de muy bueno, bueno y ni bueno ni malo se agruparon a efectos de presentación de informes.

Cohorte HGG y LGG: palatabilidad de la suspensión oral de dabrafenib según el ítem del cuestionario de palatabilidad: regusto restante una vez que se enjuaga la boca con agua

Los participantes que recibieron los comprimidos dispersables de dabrafenib para suspensión oral completaron un cuestionario para evaluar la palatabilidad de la formulación pediátrica. Después de tomar el medicamento, los participantes proporcionaron comentarios sobre el regusto del medicamento después de enjuagarse con agua, calificando su experiencia como muy buena, buena, ni buena ni mala, mala o muy mala. Las calificaciones de muy bueno, bueno y ni bueno ni malo se agruparon a efectos de presentación de informes.

Cohorte HGG y LGG: Palatabilidad de la solución oral de trametinib basada en la evaluación de la palatabilidad: regusto restante una vez que se enjuaga la boca con agua

Los participantes que recibieron la solución oral de trametinib completaron un cuestionario para evaluar la palatabilidad de la formulación pediátrica. Después de tomar el medicamento, los participantes proporcionaron comentarios sobre el regusto del medicamento después de enjuagarse con agua, calificando su experiencia como muy buena, buena, ni buena ni mala, mala o muy mala. Las calificaciones de muy bueno, bueno y ni bueno ni malo se agruparon a efectos de presentación de informes.

Cohorte LGG: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores - Global Health Score

Se utilizó el PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 para evaluar la calidad de vida de los participantes. El cuestionario incluyó 7 ítems que miden la salud global del paciente. 4 ítems utilizaron una escala Likert de 5 niveles donde 1=malo y 5=excelente; 1 ítem utilizó una escala Likert de 5 niveles donde 1=nunca y 5=siempre; y 2 ítems utilizaron una escala Likert de 5 niveles donde 1=nunca y 5=casi siempre. La puntuación bruta total de salud global, que oscilaba entre 7 y 35, se calculó sumando los valores de los ítems, y las puntuaciones más altas indicaban un mejor bienestar general. Luego, las puntuaciones brutas se transformaron en puntuaciones T, estandarizadas con una media de 50 y una desviación estándar de 10. Las puntuaciones T más altas reflejaron un mejor estado de salud global.

Los participantes que interrumpieron el tratamiento por razones distintas a la progresión de la enfermedad ingresaron a la fase de seguimiento de eficacia posterior al tratamiento, donde el cuestionario se realizó cada 16 semanas hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento por parte del paciente o de un padre/tutor legal, o la pérdida del seguimiento. arriba.

Cohorte LGG: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores - Puntaje de dolor

Se utilizó el PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 para evaluar la calidad de vida de los participantes. El cuestionario incluía 1 ítem que medía el dolor de los participantes. El ítem de dolor utilizó una escala Likert de 5 niveles con 1 = nunca y 5 = casi siempre; las puntuaciones más altas indican un empeoramiento del dolor. Luego, las puntuaciones brutas se convirtieron en puntuaciones T, estandarizadas con una media de 50 y una desviación estándar de 10. Las puntuaciones T más altas indicaron experiencias de dolor más graves.

Los participantes que interrumpieron el tratamiento por razones distintas a la progresión de la enfermedad ingresaron a la fase de seguimiento de eficacia posterior al tratamiento, donde se realizó el cuestionario PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health cada 16 semanas hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento por parte del paciente o de un padre/madre. tutor legal, o pérdida del seguimiento.

Cohorte LGG: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores - Puntaje de fatiga

Se utilizó el PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 para evaluar la calidad de vida de los participantes. El cuestionario incluyó 1 ítem que medía la interferencia de la fatiga de los participantes. El ítem de fatiga utilizó una escala Likert de 5 niveles con 1 = nunca y 5 = casi siempre; las puntuaciones más altas indican un empeoramiento de la fatiga. Luego, las puntuaciones brutas se convirtieron en puntuaciones T, estandarizadas con una media de 50 y una desviación estándar de 10. Las puntuaciones T más altas indicaron un mayor nivel de fatiga reportada.

Los participantes que interrumpieron el tratamiento por razones distintas a la progresión de la enfermedad ingresaron a la fase de seguimiento de eficacia posterior al tratamiento, donde se realizó el cuestionario PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health cada 16 semanas hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento por parte del paciente o de un padre/madre. tutor legal, o pérdida del seguimiento.

Cohorte LGG: Tasa de respuesta general (TRO) según evaluación central independiente utilizando criterios RANO (tiempo de seguimiento más largo)

Porcentaje de participantes con una mejor RC o PR general confirmada según lo evaluado según los criterios de RANO mediante una evaluación central independiente. Los IC del 95% se calcularon utilizando el método binomial exacto de dos colas. CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico. PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente. Este análisis se realizó al final del ensayo (después de la fecha límite del análisis del criterio de valoración principal) e incluye un tiempo de seguimiento más prolongado.

Cohorte HGG: Tasa de respuesta general (ORR) según la evaluación central independiente utilizando criterios RANO (tiempo de seguimiento más largo)

Porcentaje de participantes con una mejor RC o PR general confirmada según lo evaluado según los criterios de RANO mediante una evaluación central independiente. Los IC del 95% se calcularon utilizando el método binomial exacto de dos colas. CR: desaparición completa de todas las enfermedades mensurables y no mensurables potenciadas mantenidas durante al menos 4 semanas; sin nuevas lesiones; y lesiones estables o mejoradas que no realzan (T2/FLAIR). El paciente debe estar sin esteroides o solo con dosis de reemplazo fisiológico. PR: reducción ≥ 50%, en comparación con el valor inicial, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares para todas las lesiones mensurables durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no mensurable, sin lesiones nuevas y sin realce estable o mejorado (T2/FLAIR) lesiones. El paciente debe recibir una dosis de corticosteroides no mayor que la dosis en el momento de la exploración inicial y estar estable o mejorando clínicamente. Este análisis se realizó al final del ensayo (después de la fecha límite del análisis del criterio de valoración principal) e incluye un tiempo de seguimiento más prolongado.