Fase II pediatrisk studie med Dabrafenib i kombinasjon med trametinib hos pasienter med HGG og LGG

Eksperimentell: LGG-kohort: dabrafenib og trametinib

Deltakere i LGG-kohorten randomisert til å motta dabrafenib (oralt, to ganger daglig og dosert basert på vekt og alder) i kombinasjon med trametinib (oralt, en gang daglig i kombinasjon med den første daglige dosen av dabrafenib og ble dosert basert på vekt)

Legemiddel: Dabrafenib

Dabrafenib var tilgjengelig som 50 mg og 75 mg harde kapsler og som 10 mg dispergerbare tabletter for oral suspensjon. Dabrafenib ble administrert oralt, to ganger daglig, og ble dosert basert på alder og vekt. Pasienter < 12 år og ≥ 16 kg skulle gis enten dabrafenib-kapslene eller dabrafenib-dispergerbare tabletter for oral suspensjon (dose: 5,25 mg/kg/dag) Pasienter ≥ 12 år og ≥ 19 kg skulle gis enten dabrafenib-kapslene eller dabrafenib dispergerbare tabletter for mikstur suspensjon (dose: 4,5 mg/kg/dag) Pasienter < 12 år og < 16 kg skulle administreres dabrafenib dispergerbare tabletter for oral suspensjon (dose: 5,25 mg/kg/dag) Pasienter ≥12 år og

Andre navn:

• DRB436

Legemiddel: trametinib

Trametinib var tilgjengelig som 0,5 mg og 2 mg filmdrasjerte tabletter og som 5,0 mg pulver i flaske for mikstur (0,05 mg/ml etter rekonstituering med 90 ml vann). Trametinib ble administrert oralt en gang daglig i kombinasjon med den første daglige dosen av dabrafenib og ble dosert basert på alder og vekt.

Pasienter

Andre navn:

• TMT212

Aktiv komparator: LGG-kohort: karboplatin og vinkristin

Deltakere i LGG-kohorten ble randomisert til å motta aktiv komparatorkjemoterapi (karboplatin og vinkristin). Deltakerne fikk ett induksjonskur (10 uker med kjemoterapi med 2 ukers hvile), etterfulgt av 8 sykluser med vedlikeholdskjemoterapi.

Legemiddel: Karboplatin

Carboplatin ble levert lokalt som kommersielt tilgjengelig og merket i samsvar med lovkravene i hvert land. Karboplatin ble administrert som en induksjonskur (10 uker med kjemoterapi med 2 ukers hvile), etterfulgt av 8 sykluser med vedlikeholdskjemoterapi. Hver vedlikeholdssyklus var på 6 uker, og besto av 4 uker med kjemoterapi med 2 ukers hvile.

Induksjon: 175 mg/m^2 som ukentlig intravenøs (IV) infusjon i uke 1 til 4, og i uke 7 til 10, samme dag som vinkristindosering Vedlikehold: 175 mg/m^2 som ukentlig IV-infusjon over 60 minutter i uke 1 til 4 i hver syklus.

Legemiddel: Vincristine

Vincristine ble levert lokalt som kommersielt tilgjengelig og merket i samsvar med lovkravene i hvert land. Vincristin ble administrert som en induksjonskur (10 uker med kjemoterapi med 2 ukers hvile), etterfulgt av 8 sykluser med vedlikeholdskjemoterapi.

Induksjon: 1,5 mg/m^2 som ukentlig IV bolusinfusjon (0,05 mg/kg hvis barnet er

Vedlikehold: 1,5 mg/m^2 som ukentlig IV bolusinfusjon (0,05 mg/kg hvis barnet er

Eksperimentell: HGG-kohort: dabrafenib og trametinib

Deltakerne i HGG-kohorten fikk dabrafenib (oralt, to ganger daglig og dosert basert på vekt og alder) og trametinib (oralt, en gang daglig i kombinasjon med den første daglige dosen av dabrafenib og dosert basert på vekt)

Legemiddel: Dabrafenib

Dabrafenib var tilgjengelig som 50 mg og 75 mg harde kapsler og som 10 mg dispergerbare tabletter for oral suspensjon. Dabrafenib ble administrert oralt, to ganger daglig, og ble dosert basert på alder og vekt. Pasienter < 12 år og ≥ 16 kg skulle gis enten dabrafenib-kapslene eller dabrafenib-dispergerbare tabletter for oral suspensjon (dose: 5,25 mg/kg/dag) Pasienter ≥ 12 år og ≥ 19 kg skulle gis enten dabrafenib-kapslene eller dabrafenib dispergerbare tabletter for mikstur suspensjon (dose: 4,5 mg/kg/dag) Pasienter < 12 år og < 16 kg skulle administreres dabrafenib dispergerbare tabletter for oral suspensjon (dose: 5,25 mg/kg/dag) Pasienter ≥12 år og

Andre navn:

• DRB436

Legemiddel: trametinib

Trametinib var tilgjengelig som 0,5 mg og 2 mg filmdrasjerte tabletter og som 5,0 mg pulver i flaske for mikstur (0,05 mg/ml etter rekonstituering med 90 ml vann). Trametinib ble administrert oralt en gang daglig i kombinasjon med den første daglige dosen av dabrafenib og ble dosert basert på alder og vekt.

Pasienter

Andre navn:

• TMT212

LGG-kohort: Samlet responsrate (ORR) etter sentral uavhengig vurdering ved bruk av responsvurdering i nevro-onkologi (RANO) kriterier

Andel deltakere i LGG-kohorten med en best samlet bekreftet komplett respons (CR) eller delvis respons (PR) som vurdert i henhold til RANO-kriterier ved sentral uavhengig vurdering. 95 % konfidensintervaller (CI) ble beregnet ved å bruke tosidig eksakt binomial metode.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

HGG-kohort: Samlet responsrate (ORR) etter sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier

Andel deltakere i HGG-kohorten med best samlet bekreftet CR eller PR som vurdert i henhold til RANO-kriterier ved sentral uavhengig vurdering. 95% CI ble beregnet ved å bruke tosidig eksakt binomial metode.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

LGG-kohort: ORR av etterforskervurdering ved bruk av RANO-kriterier

Prosentandel av deltakere i LGG-kohorten med en best samlet bekreftet CR eller PR som vurdert i henhold til RANO-kriterier ved etterforskervurdering. 95% CI ble beregnet ved å bruke tosidig eksakt binomial metode.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

LGG-kohort: Kaplan-Meier-estimater for varighet av respons (DOR) som per sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra første dokumenterte respons (PR eller CR) til sykdomsprogresjon eller død i henhold til RANO-kriterier. Konfidensintervaller ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter som ikke hadde utviklet seg eller døde eller som hadde mottatt ytterligere kreftbehandling, ble sensurert på datoen for siste adekvate tumorevaluering.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

LGG-kohort: Kaplan-Meier-estimater for varighet av respons (DOR) som vurdering per etterforsker ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra første dokumenterte respons (PR eller CR) til sykdomsprogresjon eller død i henhold til RANO-kriterier. Konfidensintervaller ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter som ikke hadde utviklet seg eller døde eller som hadde mottatt ytterligere kreftbehandling, ble sensurert på datoen for siste adekvate tumorevaluering.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

LGG-kohort: Kaplan-Meier progresjonsfri overlevelse (PFS) som per sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra datoen for randomisering til datoen for første dokumenterte sykdomsprogresjon i henhold til sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. Konfidensintervaller ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter som ikke hadde utviklet seg eller døde eller hadde mottatt ytterligere kreftbehandling ble sensurert på datoen for siste adekvate tumorevaluering.

LGG-kohort: Kaplan-Meier-progresjonsfri overlevelse (PFS) som vurdering per etterforsker ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra datoen for randomisering til datoen for første dokumenterte sykdomsprogresjon i henhold til etterforskers vurdering ved bruk av RANO-kriterier eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. Konfidensintervaller ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter som ikke hadde utviklet seg eller døde eller hadde mottatt ytterligere kreftbehandling ble sensurert på datoen for siste adekvate tumorevaluering.

LGG-kohort: Kaplan-Meier-estimeringer av tid til respons (TTR) som per sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra randomisering til første dokumenterte respons av CR eller PR i henhold til sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier. CI ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter uten en hendelse ble sensurert enten ved maksimal oppfølgingstid (hvis de opplevde sykdomsprogresjon eller død), eller ved deres siste tumorvurderingsdato.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

LGG-kohort: Kaplan-Meier-estimeringer av tid til respons (TTR) som vurdering per etterforsker ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra randomisering til første dokumenterte respons av CR eller PR i henhold til etterforskers vurdering ved bruk av RANO-kriterier. CI ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter uten en hendelse ble sensurert enten ved maksimal oppfølgingstid (hvis de opplevde sykdomsprogresjon eller død), eller ved deres siste tumorvurderingsdato.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

LGG-kohort: Clinical Benefit Rate (CBR) etter sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier

Prosentandel av deltakere med best total respons av CR eller PR, eller stabil sykdom (SD) som varer i 24 uker eller lenger.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

SD: Parten kvalifiserte seg ikke for CR, PR eller progressiv sykdom og har stabile ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner på samme eller lavere doser av kortikosteroider sammenlignet med baseline-skanning og klinisk stabil status.

LGG Cohort: Clinical Benefit Rate (CBR) by Investigator Assessment Using RANO Criteria

Prosentandel av deltakere med best total respons av CR eller PR, eller stabil sykdom (SD) som varer i 24 uker eller lenger.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

SD: Parten kvalifiserte seg ikke for CR, PR eller progressiv sykdom og har stabile ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner på samme eller lavere doser av kortikosteroider sammenlignet med baseline-skanning og klinisk stabil status.

LGG-kohort: Kaplan-Meier estimater for total overlevelse (OS)

Tid fra første dose til død på grunn av en hvilken som helst årsak i LGG-kohorten. Konfidensintervaller ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Hvis en pasient ikke var kjent for å ha dødd på tidspunktet for analyseavbruddet, ble OS sensurert på datoen for siste kontakt.

LGG-kohort: 2-års OS-estimat

OS ble definert som tiden fra første dose til død på grunn av en hvilken som helst årsak i LGG-kohorten. Det 2-årige Kaplan-Meier OS-estimatet representerte den estimerte prosentandelen av deltakere som forble fri fra OS-arrangementer i opptil 2 år. Hvis en pasient ikke var kjent for å ha dødd på tidspunktet for analyseavbrudd, ble OS sensurert på datoen for siste kontakt

HGG-kohort: ORR ved etterforskervurdering ved bruk av RANO-kriterier

ORR i HGG-kohorten definert som prosentandelen av deltakere i HGG-kohorten med en best samlet bekreftet CR eller PR som vurdert i henhold til RANO-kriterier ved etterforskervurdering. 95% CI ble beregnet ved å bruke tosidig eksakt binomial metode.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

HGG-kohort: Kaplan-Meier-estimater for varighet av respons (DOR) som per sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra første dokumenterte respons (PR eller CR) til sykdomsprogresjon eller død i henhold til sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier. CI ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter som ikke hadde utviklet seg eller døde eller hadde mottatt ytterligere kreftbehandling ble sensurert på datoen for siste adekvate tumorevaluering.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

HGG-kohort: Kaplan-Meier-estimater for varighet av respons (DOR) som vurdering per etterforsker ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra første dokumenterte respons (PR eller CR) til sykdomsprogresjon eller død i henhold til etterforskervurdering ved bruk av RANO-kriterier. CI ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter som ikke hadde utviklet seg eller døde eller hadde mottatt ytterligere kreftbehandling ble sensurert på datoen for siste adekvate tumorevaluering.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

HGG-kohort: Kaplan-Meier-estimater for progresjonsfri overlevelse (PFS) som per sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra datoen for første dose av studiebehandlingen til datoen for første dokumenterte sykdomsprogresjon i henhold til sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. Konfidensintervaller ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter som ikke hadde utviklet seg eller døde eller hadde mottatt ytterligere kreftbehandling ble sensurert på datoen for siste adekvate tumorevaluering.

HGG-kohort: Kaplan-Meier-estimater for progresjonsfri overlevelse (PFS) som vurdering per etterforsker ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra datoen for første dose av studiebehandlingen til datoen for første dokumenterte sykdomsprogresjon i henhold til etterforskers vurdering ved bruk av RANO-kriterier eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. Konfidensintervaller ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter som ikke hadde utviklet seg eller døde eller hadde mottatt ytterligere kreftbehandling ble sensurert på datoen for siste adekvate tumorevaluering.

HGG Cohort: Time to Response (TTR) som per sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra behandlingsstart til første dokumenterte respons av CR eller PR i henhold til uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier. CI ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter uten en hendelse ble sensurert enten ved maksimal oppfølgingstid (hvis de opplevde sykdomsprogresjon eller død), eller ved deres siste tumorvurderingsdato.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

HGG-kohort: Tid til respons (TTR) som vurdering per etterforsker ved bruk av RANO-kriterier

Tid fra behandlingsstart til første dokumenterte respons av CR eller PR i henhold til etterforskers vurdering ved bruk av RANO-kriterier. CI ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Pasienter uten en hendelse ble sensurert enten ved maksimal oppfølgingstid (hvis de opplevde sykdomsprogresjon eller død), eller ved deres siste tumorvurderingsdato.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

HGG-kohort: Clinical Benefit Rate (CBR) som per sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier

Prosentandel av deltakere med best total respons av CR eller PR, eller stabil sykdom (SD) som varer i 24 uker eller lenger.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

SD: Parten kvalifiserte seg ikke for CR, PR eller progressiv sykdom og har stabile ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner på samme eller lavere doser av kortikosteroider sammenlignet med baseline-skanning og klinisk stabil status.

HGG-kohort: Clinical Benefit Rate (CBR) som vurdering per etterforsker ved bruk av RANO-kriterier

Prosentandel av deltakere med best total respons av CR eller PR, eller stabil sykdom (SD) som varer i 24 uker eller lenger.

CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring.

SD: Parten kvalifiserte seg ikke for CR, PR eller progressiv sykdom og har stabile ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner på samme eller lavere doser av kortikosteroider sammenlignet med baseline-skanning og klinisk stabil status.

HGG-kohort: Kaplan-Meier estimater for total overlevelse (OS)

Tid fra første dose til død på grunn av en hvilken som helst årsak i LGG-kohorten. Konfidensintervaller ble estimert ved bruk av Brookmeyer Crowley-metoden. Hvis en pasient ikke var kjent for å ha dødd på tidspunktet for analyseavbruddet, ble OS sensurert på datoen for siste kontakt.

AUClast for Trametinib

Farmakokinetiske (PK) parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. AUClast er arealet under kurven (AUC) fra tid null til siste målbare konsentrasjonsprøvetakingstid (tlast).

Cmax for trametinib

PK-parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. Cmax er maksimal plasmakonsentrasjon av legemiddel etter administrering av enkeltdoser

AUCtau for Trametinib

PK-parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. AUCtau er AUC beregnet til slutten av et doseringsintervall (tau) ved steady-state

Tmax for Trametinib

PK-parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. Tmax er tiden for å nå maksimal plasmakonsentrasjon. Faktiske registrerte prøvetakingstider ble vurdert for beregningene.

T1/2 for Trametinib

PK-parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. T1/2 er eliminasjonshalveringstiden

Ctrough for Trametinib

PK-parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. Ctrough er plasmakonsentrasjonen før dosen

AUClast for Dabrafenib og dets metabolitter (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

PK-parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. AUClast er arealet under kurven (AUC) fra tid null til siste målbare konsentrasjonsprøvetakingstid (tlast).

Cmax for dabrafenib og dets metabolitter (karboksy-dabrafenib, desmetyl-dabrafenib og hydroksy-dabrafenib)

PK-parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. Cmax er maksimal plasmakonsentrasjon av legemiddel etter administrering av enkeltdoser

AUCtau for Dabrafenib og dets metabolitter (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

PK-parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. AUCtau er AUC beregnet til slutten av et doseringsintervall (tau) ved steady-state

Tmax for dabrafenib og dets metabolitter (karboksy-dabrafenib, desmetyl-dabrafenib og hydroksy-dabrafenib)

PK-parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. Tmax er tiden for å nå maksimal plasmakonsentrasjon. Faktiske registrerte prøvetakingstider ble vurdert for beregningene.

T1/2 for Dabrafenib og dets metabolitter (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

PK-parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. T1/2 er eliminasjonshalveringstiden

Ctrough for Dabrafenib og dets metabolitter (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

PK-parametere ble beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. Ctrough er plasmakonsentrasjonen før dosen

HGG og LGG-kohort: smaklighet av dabrafenib oral suspensjon basert på smakelighetsspørreskjemaet: Smak av medisinen før du skyller munnen

Deltakere som fikk dabrafenib dispergerbare tabletter for oral suspensjon, fylte ut et spørreskjema for å evaluere smakligheten til den pediatriske formuleringen. Etter å ha tatt medisinen ga deltakerne tilbakemelding på hvordan det smakte før de skyllet med vann, og vurderte opplevelsen som veldig bra, bra, verken bra eller dårlig, dårlig eller veldig dårlig. Rangeringene av veldig bra, bra og verken bra eller dårlige ble gruppert sammen for rapporteringsformål.

HGG og LGG-kohort: smaklighet av trametinib oral løsning basert på smaksspørreskjemaet: Smak av medisinen før du skyller munnen

Deltakere som mottok trametinib mikstur, fylte ut et spørreskjema for å evaluere smakligheten til den pediatriske formuleringen. Etter å ha tatt medisinen ga deltakerne tilbakemelding på hvordan det smakte før de skyllet med vann, og vurderte opplevelsen som veldig bra, bra, verken bra eller dårlig, dårlig eller veldig dårlig. Rangeringene av veldig bra, bra og verken bra eller dårlige ble gruppert sammen for rapporteringsformål.

HGG og LGG-kohort: smakbarhet av dabrafenib oral suspensjon basert på smakelighetsvurderingen: ettersmak når medisinen ble svelget

Deltakere som fikk dabrafenib dispergerbare tabletter for oral suspensjon, fylte ut et spørreskjema for å evaluere smakligheten til den pediatriske formuleringen. Etter å ha tatt medisinen ga deltakerne tilbakemelding på ettersmaken av medisinen etter at medisinen ble svelget, og vurderte opplevelsen som veldig god, god, verken god eller dårlig, dårlig eller veldig dårlig. Rangeringene av veldig bra, bra og verken bra eller dårlige ble gruppert sammen for rapporteringsformål.

HGG og LGG-kohort: smaklighet av trametinib oral løsning basert på smakelighetsvurderingen: ettersmak når medisinen ble svelget

Deltakere som mottok trametinib mikstur, fylte ut et spørreskjema for å evaluere smakligheten til den pediatriske formuleringen. Etter å ha tatt medisinen ga deltakerne tilbakemelding på ettersmaken av medisinen etter at medisinen ble svelget, og vurderte opplevelsen som veldig god, god, verken god eller dårlig, dårlig eller veldig dårlig. Rangeringene av veldig bra, bra og verken bra eller dårlige ble gruppert sammen for rapporteringsformål.

HGG og LGG-kohort: smakbarhet av dabrafenib oral suspensjon basert på smaksspørreskjemaet: Umiddelbar reaksjon når medisinen ble satt inn i munnen

Deltakere som fikk dabrafenib dispergerbare tabletter for oral suspensjon, fylte ut et spørreskjema for å evaluere smakligheten til den pediatriske formuleringen. Etter å ha tatt medisinen, ga deltakerne tilbakemelding på den umiddelbare reaksjonen når medisinen ble lagt i munnen, og vurderte opplevelsen deres som veldig god, god, verken god eller dårlig, dårlig eller veldig dårlig. Rangeringene av veldig bra, bra og verken bra eller dårlige ble gruppert sammen for rapporteringsformål.

HGG og LGG-kohort: smakbarhet av trametinib oral løsning basert på smakelighetsvurderingen: umiddelbar reaksjon når medisinen ble satt inn i munnen

Deltakere som mottok trametinib mikstur, fylte ut et spørreskjema for å evaluere smakligheten til den pediatriske formuleringen. Etter å ha tatt medisinen, ga deltakerne tilbakemelding på den umiddelbare reaksjonen når medisinen ble lagt i munnen, og vurderte opplevelsen deres som veldig god, god, verken god eller dårlig, dårlig eller veldig dårlig. Rangeringene av veldig bra, bra og verken bra eller dårlige ble gruppert sammen for rapporteringsformål.

HGG og LGG-kohort: smaklighet av dabrafenib oral suspensjon basert på smaksspørreskjemaet: Gjenværende ettersmak når munnen skylles med vann

Deltakere som fikk dabrafenib dispergerbare tabletter for oral suspensjon, fylte ut et spørreskjema for å evaluere smakligheten til den pediatriske formuleringen. Etter å ha tatt medisinen ga deltakerne tilbakemelding på ettersmaken av medisinen etter å ha skylt med vann, og vurderte opplevelsen som veldig bra, bra, verken bra eller dårlig, dårlig eller veldig dårlig. Rangeringene av veldig bra, bra og verken bra eller dårlige ble gruppert sammen for rapporteringsformål.

HGG og LGG-kohort: smakbarhet av trametinib oral løsning basert på smakelighetsvurderingen: gjenværende ettersmak når munnen er skyllet med vann

Deltakere som mottok trametinib mikstur, fylte ut et spørreskjema for å evaluere smakligheten til den pediatriske formuleringen. Etter å ha tatt medisinen ga deltakerne tilbakemelding på ettersmaken av medisinen etter å ha skylt med vann, og vurderte opplevelsen som veldig bra, bra, verken bra eller dårlig, dårlig eller veldig dårlig. Rangeringene av veldig bra, bra og verken bra eller dårlige ble gruppert sammen for rapporteringsformål.

LGG-kohort: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores- Global Health Score

PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 ble brukt til å evaluere livskvaliteten til deltakerne. Spørreskjemaet inkluderte 7 elementer som målte pasientens globale helse. 4 elementer brukte en 5-nivå Likert-skala med 1=dårlig og 5=utmerket; 1 element brukte en 5-nivå Likert-skala med 1=aldri og 5=alltid; og 2 elementer brukte en 5-nivå Likert-skala med 1=aldri og 5=nesten alltid. Den totale rå globale helsepoengsummen, fra 7 til 35, ble beregnet ved å summere vareverdier, med høyere poengsum som indikerer bedre generelt velvære. Rå poengsum ble deretter transformert til T-score, standardisert med et gjennomsnitt på 50 og et standardavvik på 10. Høyere T-score reflekterte bedre global helsestatus.

Deltakere som avbrøt behandlingen av andre årsaker enn sykdomsprogresjon, gikk inn i effektoppfølgingsfasen etter behandling, hvor spørreskjemaet ble utført hver 16. uke frem til sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke fra pasienten eller en forelder/verge, eller tapt for oppfølging. opp.

LGG-kohort: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores- Pain Score

PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 ble brukt til å evaluere livskvaliteten til deltakerne. Spørreskjemaet inkluderte 1 element som målte smerten til deltakerne. Smerteelementet brukte en 5-nivå Likert-skala med 1= aldri og 5= nesten alltid, høyere skår indikerer forverret smerte. Råskårer ble deretter konvertert til T-skårer, standardisert med et gjennomsnitt på 50 og et standardavvik på 10. Høyere T-skår indikerte mer alvorlige smerteopplevelser.

Deltakere som avbrøt behandlingen av andre grunner enn sykdomsprogresjon, gikk inn i effektoppfølgingsfasen etter behandling, hvor spørreskjemaet PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health ble utført hver 16. uke frem til sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke fra pasient eller foreldre/foreldre/ verge, eller tapt for oppfølging.

LGG-kohort: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2-score - Fatigue Score

PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 ble brukt til å evaluere livskvaliteten til deltakerne. Spørreskjemaet inkluderte 1 element som målte tretthetsinterferensen til deltakerne. Fatigue-elementet brukte en 5-nivå Likert-skala med 1= aldri og 5= nesten alltid, høyere score indikerer forverret tretthet. Råskårer ble deretter konvertert til T-skårer, standardisert med et gjennomsnitt på 50 og et standardavvik på 10. Høyere T-score indikerte et høyere nivå av rapportert tretthet.

Deltakere som avbrøt behandlingen av andre grunner enn sykdomsprogresjon, gikk inn i effektoppfølgingsfasen etter behandling, hvor spørreskjemaet PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health ble utført hver 16. uke frem til sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke fra pasient eller foreldre/foreldre/ verge, eller tapt for oppfølging.

LGG-kohort: Samlet responsrate (ORR) etter sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier (lengre oppfølgingstid)

Prosentandel av deltakere med best samlet bekreftet CR eller PR som vurdert i henhold til RANO-kriterier ved sentral uavhengig vurdering. 95% CI ble beregnet ved å bruke tosidig eksakt binomial metode. CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser. PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring. Denne analysen ble utført på slutten av studien (etter sperringsdatoen for primær endepunktanalyse) og inkluderer en lengre oppfølgingstid

HGG-kohort: Samlet responsrate (ORR) etter sentral uavhengig vurdering ved bruk av RANO-kriterier (lengre oppfølgingstid)

Prosentandel av deltakere med best samlet bekreftet CR eller PR som vurdert i henhold til RANO-kriterier ved sentral uavhengig vurdering. 95% CI ble beregnet ved å bruke tosidig eksakt binomial metode. CR: Fullstendig forsvinning av all forsterkende målbar og ikke-målbar sykdom som har vært vedvarende i minst 4 uker; ingen nye lesjoner; og stabile eller forbedrede ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må være fri for steroider eller bare på fysiologiske erstatningsdoser. PR: ≥ 50 % reduksjon, sammenlignet med baseline, i summen av produktene av de vinkelrette diametrene for alle målbare lesjoner i minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, ingen nye lesjoner og stabil eller forbedret ikke-forsterkende (T2/FLAIR) lesjoner. Pasienten må ha en kortikosteroiddose som ikke er større enn dosen på tidspunktet for baseline-skanning og være stabil eller i klinisk forbedring. Denne analysen ble utført på slutten av studien (etter sperringsdatoen for primær endepunktanalyse) og inkluderer en lengre oppfølgingstid